專家介紹：馮強，協(xié)和醫(yī)科大學腫瘤外科博士，醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院結直腸外科主任醫(yī)師，碩士研究生導師。

結直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）是常見的消化道惡性腫瘤。在我國常見惡性腫瘤死亡中，結直腸癌患者在男性占第四位，女性占第三位。發(fā)病多在60-70歲，且男性發(fā)病率高于女性。結直腸癌早期診斷不明確，癌細胞轉移率高,預后效果差，導致大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時多為晚期。腸道作為人體“最勞累的器官”，可謂小姐的身子，丫鬟的命：80%的消化和吸收在腸道內完成，90%的毒素靠腸道排出，夜以繼日的干著最臟最累的活，卻被人誤以為能堅強地處理各種酸甜苦辣。腸道還是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，長約7-9米，腸黏膜面積大約200-250㎡，集結了人體60%-70%的免疫細胞，前仆后繼的對抗著不斷入侵的細菌和病毒，是人體“最大”的免疫器官。避開“傷腸”雷區(qū)結直腸癌傳統(tǒng)治療與個體化治療傳統(tǒng)同病同治的治療手段忽略了患者的個體差異，往往治療效果不佳。個體化治療通過相關基因的檢測，可以幫助患者選擇合適的靶向藥物，提高治療的針對性，最大程度的延長患者的生存期。分子靶向藥物已成為結直腸癌個體化治療和綜合治療的一線方案。

有問必答

1、什么是靶向治療？

如果把惡性腫瘤比作一把鎖的話，那么靶向治療就好像開這把鎖的鑰匙，而基因檢測就是尋找這把鑰匙的最有效的方式。

2、為什么要考慮結直腸癌靶向治療？

由于在臨床上80%的結直腸癌患者確診后已屬于晚期，其治療選擇也是全身化療，而靶向治療為患者增加了一種治療方式的同時，也有望延長患者的生存時間。

3、哪些結直腸癌患者適合靶向治療？

靶向藥物治療給晚期結直腸癌患者帶來了希望，然而并不是所有患者都可以使用靶向藥物。目前靶向治療大多適用于有基因突變的結直腸癌患者，是否具有基因突變需要在確診后利用組織/血液進行基因檢測，檢測結果提示基因突變，原則上可以選擇靶向用藥，但具體使用情況請遵醫(yī)囑。

4、靶向治療的費用如何？

靶向治療的費用與靶向藥物的價格有關，價格從每月幾千到幾萬不等，由于目前靶向治療已成為結直腸癌治療的主要手段，很多常規(guī)靶向藥物已納入醫(yī)保。

5、靶向治療耐藥后怎么辦？

目前衡量患者出現(xiàn)耐藥的主要考慮因素為患者是否出現(xiàn)與疾病相關的癥狀、腫瘤標志物的升高、病灶的擴大等。原則上講，出現(xiàn)耐藥后首推再次進行基因檢測，其理由在于患者之前的靶點在接受了一段時間治療后出現(xiàn)了新的突變，通過基因檢測可以發(fā)現(xiàn)新的變化并選用新的靶向藥物來治療。

6、基因檢測未發(fā)現(xiàn)靶點或者出現(xiàn)無藥可用的全新靶點怎么辦？

在這情況下，可以考慮廣譜的靶向藥，如抗腫瘤血管生成類藥物單用，或者聯(lián)合其他治療方式如化療、免疫治療等。

7、結直腸癌目前FDA/NMPA批準應用的靶向藥物有哪些？

8、什么是結直腸癌的免疫治療？

其核心就是用T淋巴細胞去殺滅癌細胞。我們身體內有著無數(shù)的T細胞，擔負著細胞免疫功能（另外一個兄弟B淋巴細胞，負責體液免疫的），其中一項就是殺滅癌細胞。既然有T細胞保家衛(wèi)國，為什么癌腫還會在體內發(fā)生、發(fā)展，最后導致人體死亡呢？這就是問題的所在！平常狀態(tài)的T細胞如戰(zhàn)士休息警察下班在家，不能殺死癌細胞，要發(fā)揮該功能須先激活。T細胞的上面有兩個婆婆，負責激活的叫＂共同激活信息＂，天天對你念著黎明即起，灑掃庭除，提高警惕，保衛(wèi)祖國；還有一個負責抑制的（叫你休息，多體帖），叫＂共同抑制信號＂，也叫＂免疫檢查點＂。這兩個婆婆平時相互制約，共同管理，使T細胞功能不卑不亢，循規(guī)蹈矩。如激活過頭，殺敵八百，自損三千，造成自身免疫損傷。如抑制過頭，則對內外敵人寬容、忍讓，姑息養(yǎng)奸，養(yǎng)虎貽患了。癌細胞為什么會逃過身體的監(jiān)察和剿殺呢？其中重要一點就是使用一些手段（分泌物質或者其他），增強、上調了共同抑制信號（免疫檢查點），使T細胞不能激活，面對敵人而無能為力，任憑癌細胞肆瘧。那么，當身患癌癥（其實叫惡性腫瘤更合適）時，怎樣才能激活T細胞，使其英勇殺敵，保家衛(wèi)國呢？方法有二：一是直接激活T細胞。把血液里的T細胞拿到體外來培養(yǎng)訓練，當其具備殺敵本事后回輸體內抗擊癌細胞。就如派遣人員出國留學或培訓，學成歸國服務祖國。如目前的CAR－T（細胞免疫療法）即是。一是間接激活T細胞。通過免疫檢查點抑制劑（PD-1、PD-L1等）抑制免疫檢查點（即共同抑制信號），使共同激活信號占上風，從而激活T細胞，達到殺滅癌細胞的目標。目前已有PD-1、PD-L1之類的藥品應用于臨床，在一些領域如黑色素瘤、淋巴瘤的治療取得了不俗的成績，也逐漸試用于晚期非小細胞肺癌、胃癌、結直腸癌等疾病。

9、什么是PD-1抑制劑？

PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一類免疫治療的新藥。主要的作用機制，是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，因為這兩個蛋白的相互作用，會幫助腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺，典型的“助紂為虐”。PD-1/PD-L1抗體，通過阻斷這種“罪惡的連接”，促進病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。

10、PD-1抑制劑療效預測的指標都有哪些呢？

目前有不少可以預測PD-1抑制劑療效的指標，相對比較靠譜（也不是十全十美）的有如下三個：

（1）PD-L1表達水平：用病理切片，做免疫組化，看病理組織中PD-L1的表達率。注意，不是用基因檢測法，而是免疫組化；不是測PD-1，而是測PD-L1。肺腺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、頭頸部腫瘤等建議測這個指標。PD-L1表達率越高，有效率越高。

（2）MSI/dMMR：拿病理切片，用基因檢測法測MSI；或者用免疫組化法，測dMMR。消化道腫瘤患者，建議測這個指標。MSI/dMMR陽性的消化道腫瘤病人，適合PD-1抑制劑治療。

（3）腫瘤突變負荷TMB：拿病理切片（實在不行，也可以外周血代替），做腫瘤突變基因檢測，單位長度的DNA上所含有的腫瘤突變越多，有效率越高。

11、目前被FDA/NMPA獲批的結直腸癌免疫治療藥物有哪些？

進入靶向治療時代，每個患有結直腸癌的患者都應該通過MSI檢測、RAS和BRAF的突變分析，并且將來可能進行HER2擴增，基因檢測（NGS）將納入美國大多數(shù)患者的初步檢查標準。基因檢測不僅可以指導治療選擇，還可進一步完善分期，相比于既往的臨床病理參數(shù)，更準確的判斷病人的預后，對病人進行全程管理。如某一基因突變患者在使用某種靶向治療藥物的過程中，可以通過基因檢測更早地預測療效，檢測病人是否攜帶耐藥基因等；而對于沒有基因突變，不適合接受靶向治療的患者，基因檢測也可以動態(tài)了解病人治療全過程中的生物學行為變化，如一個病灶在穩(wěn)定了相當長一段時間后突然進展，則可能是由于病人的基因實際上發(fā)生了一些變化。但不同患者有不同的基因變異，需要我們全程監(jiān)控、準確判斷。綜上，在病人的全程診療中，都需要進行基因檢測。

專家介紹：馮強，協(xié)和醫(yī)科大學腫瘤外科博士，醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院結直腸外科主任醫(yī)師，碩士研究生導師。