本文提要

1. 接受過胃切除術(shù)的轉(zhuǎn)移性胃癌患者：曲氟尿苷替匹嘧啶安全有效；

2. RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：帕尼單抗聯(lián)合mFOLFOXIRI方案有效；

3. 直腸癌：在術(shù)前放化療和手術(shù)后，基于奧沙利鉑輔助化療改善無病生存。

01 接受過胃切除術(shù)的轉(zhuǎn)移性胃癌患者：

曲氟尿苷替匹嘧啶安全有效 

先前的研究表明，對于經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管連接部癌（mGC/GEJC）患者，曲氟尿苷替匹嘧啶（Trifluridine / tipiracil，F(xiàn)TD/TPI）治療有明顯的臨床獲益。

在mGC/GEJC患者中，近半數(shù)接受過胃切除術(shù)。與未進(jìn)行胃切除術(shù)的患者相比，接受過胃切除術(shù)患者對治療的耐受性較差。那么，對于先前接受過胃切除術(shù)的mGC/GEJC）患者，F(xiàn)TD/TPI是否安全有效？

3期、隨機(jī)、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)TAGS（TAS-102 Gastric Study）的亞組分析顯示，對于經(jīng)治mGC/GEJC患者，無論先前是否接受過胃切除術(shù)，F(xiàn)TD/TPI治療均可耐受，且有療效獲益[1]。研究結(jié)果近日發(fā)表于《JAMA Oncology》。

■研究細(xì)節(jié)

TAGS研究在歐洲、亞洲和北美的17個(gè)國家/地區(qū)的110家學(xué)術(shù)醫(yī)院開展，納入先前接受過至少2種化療方案的mGC/GEJC患者，按2：1比例隨機(jī)給予口服FTD/TPI或安慰劑（2次/日）聯(lián)合最佳支持治療（第1至5天，第8至12天），每28天為一個(gè)治療周期。主要終點(diǎn)是總生存（OS），次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存（PFS）、安全性和耐受性。

該項(xiàng)預(yù)先計(jì)劃的亞組分析主要在接受或未接受胃切除術(shù)的患者中，評估FTD/TPI與安慰劑的療效和安全性。 

結(jié)果顯示，在納入的507例患者（72.8%為男性，平均年齡為62.5歲）中，221例（43.6%）接受了胃切除術(shù)（147例接受FTD / TPI，74例接受安慰劑），286例（56.4%）未接受胃切除術(shù)（190例接受FTD / TPI，96例接受安慰劑）。

與先前報(bào)道一樣，在總體患者人群中，與安慰劑相比，F(xiàn)TD/TPI顯著改善了OS和PFS。OS亞組分析顯示，不管是接受過胃切除術(shù)亞組，還是未接受胃切除術(shù)亞組，F(xiàn)TD/TPI療效均優(yōu)于安慰劑（圖1）。

圖1 曾或未接受胃切除術(shù)的患者的總生存亞組分析

在接受過胃切除術(shù)亞組，F(xiàn)TD/TPI組與安慰劑組的OS風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為 0.57，PFS HR為 0.48。在未接受胃切除術(shù)亞組，F(xiàn)TD/TPI組與安慰劑組的OS HR為0.80，PFS HR為0.65（圖2）。這表明，F(xiàn)TD/TPI治療可改善OS和PFS，且與接受胃切除術(shù)與否無關(guān)。

圖2 曾或未接受胃切除術(shù)的患者的總生存和無進(jìn)展生存情況

表1 曾或未接受胃切除術(shù)的患者的不良事件發(fā)生情況

在接受FTD/TPI治療的患者中，接受過胃切除術(shù)亞組（122/145例）與未接受胃切除術(shù)亞組的任何原因所致3級或以上不良事件發(fā)生率相似（84.1% vs 76.3%，表1），但是前者的血液學(xué)不良事件發(fā)生率較高。兩組分別有64.8%和53.2%患者因不良事件調(diào)整劑量，10.3%和14.7%患者因不良事件而停止治療。此外，兩組之間的FTD/TPI治療暴露強(qiáng)度相似，均可耐受。

02 RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：

帕尼單抗聯(lián)合mFOLFOXIRI方案有效

2期VOLFI研究（AIO KRK0109）顯示，對于RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，帕尼單抗聯(lián)合改良FOLFOXIRI方案（氟尿嘧啶/亞葉酸、伊立替康和奧沙利鉑，mFOLFOXIRI）可改善客觀緩解率（ORR）和轉(zhuǎn)移瘤二次切除率[2]。研究結(jié)果近日發(fā)表于《Journal of Clinical Oncology》。

研究者表示，未來應(yīng)開展研究以確定mFOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗是否可延長患者的生存期。

■研究細(xì)節(jié)

該項(xiàng)隨機(jī)、對照、開放標(biāo)簽的2期臨床試驗(yàn)，納入未經(jīng)治療的RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，評估m(xù)FOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗（試驗(yàn)組）與FOLFOXIRI（對照組）治療的療效和安全性。

主要終點(diǎn)是當(dāng)?shù)匮芯空吒鶕?jù)RECIST（1.1版）標(biāo)準(zhǔn)評估的ORR。比較試驗(yàn)組ORR與基于歷史數(shù)據(jù)的估計(jì)ORR，其由對照組進(jìn)行驗(yàn)證。單用FOLFOXIRI對照組的緩解率假定為60%。如果試驗(yàn)組的ORR≥75%，則認(rèn)為該療法有治療活性。次要終點(diǎn)包括二次切除率、毒性、PFS和OS。

初步療效分析顯示，共有96例可評估患者，其中試驗(yàn)組63例，對照組33例。試驗(yàn)組的ORR超過了75%，并且顯著高于對照組（87.3% vs 60.6%，OR 4.469，P=0.004）。兩組患者的PFS相似，但試驗(yàn)組的OS有明顯獲益趨勢（死亡風(fēng)險(xiǎn)比：0.67，P=0.12，圖3和圖4）。

此外，試驗(yàn)組的轉(zhuǎn)移瘤二次切除率為33.3%，對照組為12.1%（P=0.02）。

圖3 亞組療效分析（A客觀緩解率；B無進(jìn)展生存；C總生存）

圖4 意向治療人群的（A）無進(jìn)展生存和（B）總生存分析Kaplan-Meier曲線

03 直腸癌：

在術(shù)前放化療和手術(shù)后，基于奧沙利鉑輔助化療改善無病生存

ADORE試驗(yàn)是一項(xiàng)在接受基于氟嘧啶的術(shù)前放化療（CRT）和全直腸系膜切除術(shù)（TME）術(shù)后病理分期為Ⅱ（ypT3-4N0）或Ⅲ（ypTanyN1-2）直腸癌患者中開展的多中心、隨機(jī)試驗(yàn)。

ADORE試驗(yàn)的長期結(jié)果顯示，對于接受術(shù)前CRT+ TME、術(shù)后病理分期為Ⅱ和Ⅲ期的直腸癌患者，F(xiàn)OLFOX輔助治療可改善期無病生存（DFS）。在接受術(shù)前CRT和TME的患者中，可基于術(shù)后病理分期考慮使用FOLFOX輔助治療[3]。

研究結(jié)果近日發(fā)表于《Journal of Clinical Oncology》。

■研究細(xì)節(jié)

對于術(shù)前CRT后接受手術(shù)的直腸癌患者，術(shù)后病理分期是最重要的預(yù)后因素之一。術(shù)后病理分期為Ⅱ和Ⅲ期的直腸癌患者預(yù)后比0和Ⅰ期患者差。目前，尚無明確證據(jù)表明奧沙利鉑聯(lián)合氟嘧啶對術(shù)前CRT后手術(shù)的直腸癌患者的療效，特別是對于術(shù)后病理分期為Ⅱ和Ⅲ期的患者。

ADORE試驗(yàn)旨在接受術(shù)前CRT+TME的直腸癌患者中，評估基于奧沙利鉑方案輔助化療的作用。研究中，患者按1：1比例隨機(jī)接受FL方案或FOLFOX方案輔助化療。分層因素包括術(shù)后病理分期和參與中心。主要終點(diǎn)是DFS。結(jié)果顯示，從2008年11月至2012年6月，共招募321例患者。意向治療分析顯示，F(xiàn)OLFOX組的6年DFS率顯著高于FL組（68.2% vs 56.8%，分層的風(fēng)險(xiǎn)比為0.63，P=0.018，圖5）。DFS的亞組分析顯示，對于術(shù)后病理分期Ⅲ期、ypN1b、ypN2、組織學(xué)分級為高級、最小程度的腫瘤消退且無淋巴管或神經(jīng)周圍浸潤的患者，F(xiàn)OLFOX優(yōu)于FL。

圖5 （A）意向性治療人群（B）術(shù)后病理分期Ⅲ期患者（c）術(shù)后病理分期Ⅱ期患者的無病生存情況

FOLFOX組的6年OS率為78.1%，而FL組為76.4%，組間無顯著差異（HR 0.73，P=0.21，圖6）。OS的亞組分析顯示，對于ypN2、最小程度腫瘤消退的患者，F(xiàn)OLFOX優(yōu)于FL。

圖6 （A）意向性治療人群（B）術(shù)后病理分期Ⅲ期患者（c）術(shù)后病理分期Ⅱ期患者的總生存情況

參考文獻(xiàn)

[1]Ilson DH, Tabernero J, Prokharau A, et al. Efficacy and Safety of Trifluridine/Tipiracil Treatment in Patients With Metastatic Gastric Cancer Who Had Undergone Gastrectomy: Subgroup Analyses of a Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol. 2019 Oct 10[Epub ahead of print]

[2]Modest DP, Martens UM, Riera-Knorrenschild J, et al. FOLFOXIRI Plus Panitumumab As First-Line Treatment of RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized, Open-Label, Phase II VOLFI Study (AIO KRK0109)[J]. J Clin Oncol. 2019 Oct 14[Epub ahead of print]

[3]Hong YS, Kim SY, Lee JS, et al. Oxaliplatin-Based Adjuvant Chemotherapy for Rectal Cancer After Preoperative Chemoradiotherapy (ADORE): Long-Term Results of a Randomized Controlled Trial[J]. J Clin Oncol. 2019 Oct 8[Epub ahead of print]