結直腸癌是世界范圍內高發的惡性腫瘤，雖然目前結直腸癌的篩查、診斷與治療手段不斷完善，但仍然是全球衛生經濟沉重的負擔之一。近幾十年來，美國結直腸癌的發病率呈下降趨勢，腸鏡篩查的普及在其中發揮了重要作用，但其有創、費用高、需要專業人員操作的特點限制了它的推廣，并且仍然有一些患者發生篩查間期腸癌。因此我們一直在尋找更加經濟、便捷的結直腸癌預防手段，阿司匹林就是其中最有前景的化學預防藥物。

2016年4月美國預防署特別工作組（US Preventive Services Task Force ，USPSTF）發表了阿司匹林作為心血管疾病和結直腸癌一級預防用藥的指南，最終推薦認為：對于10年心血管風險≥10%且無出血風險增加的50～69歲人群，可考慮服用低劑量阿司匹林來預防心血管病和結直腸癌。2017年版的NCCN指南也開始推薦阿司匹林用于結直腸癌根治術后的二級預防，足以說明阿司匹林對結直腸癌的預防作用已經得到了很大程度的認可。

阿司匹林與結直腸腺瘤

大約85%的結直腸癌是由進展期腺瘤發展而來。通常，由腺瘤到惡性腫瘤的轉變需要長達10-20年的時間，所以評價結直腸癌的發病往往需要長時間的隨訪。因此阿司匹林對結直腸腺瘤的預防作用被眾多研究視為預防結直腸癌的替代療效指標。

對于健康人群，Chan等的研究發現每周口服650mg以上的阿司匹林能夠使直腸及遠端結腸腺瘤的發病率降低25%，并且隨著阿司匹林劑量的提高發病率呈逐漸下降的趨勢。既往存在腺瘤或結直腸癌病史的群體是發生腺瘤的高風險人群，也是需要腺瘤預防的主要群體。AFPPS、APACC、CALGB和ukCAP 4項臨床試驗試是阿司匹林在預防復發性腺瘤方面的經典研究，其結果發現阿司匹林能夠使結直腸腺瘤復發風險降低4%-39%。

AFPPS研究納入了1121名有結直腸腺瘤病史的患者，分別給予安慰劑、阿司匹林81mg/天和325mg/天。結果發現81mg/天阿司匹林組腺瘤復發風險明顯低于安慰劑組，而且進展期腺瘤或腫瘤發生風險下降更為顯著。但令人意外的是本研究中325mg/天阿司匹林組與安慰劑組在腺瘤復發率上沒有顯著差異，文章也沒有對這一結果提出合理的解釋。同樣是給予試驗組325mg/天阿司匹林的CALGB研究納入了635名結直腸癌根治術后的患者，結果發現阿司匹林組平均復發腺瘤數量（0.30 ± 0.87 vs. 0.49 ± 0.99, P=0.003）和腺瘤復發率（17% vs 27%，P=0.004）均明顯低于安慰劑組。而在ukCAP研究和APACC研究（阿司匹林劑量均為300mg/天）中阿司匹林組與安慰劑組腺瘤復發率均沒有達到統計學差異。此外，在近期發表的一篇隨機對照臨床試驗發現雖然口服阿司匹林300mg/天，1年后腺瘤復發率并沒有降低，但平均復發腺瘤數量是顯著減少了的，同樣也支持了阿司匹林對復發性腺瘤存在預防作用。

綜合以上的證據，我們認為對于既往有腺瘤或結直腸癌病史的人群，腺瘤復發風險較高，可以考慮通過口服低劑量阿司匹林降低復發腺瘤風險。但是對于應用阿司匹林后的病人是否可延長腸鏡復查間隔、減少腸鏡檢查次數目前并沒有明確的答案。

阿司匹林在結直腸癌預防中的作用

1.阿司匹林降低結直腸癌發病率

阿司匹林預防結直腸癌的報道最早可以追溯到1988年澳大利亞的一項病例對照研究。隨后多個觀察性研究進一步支持了阿司匹林預防結直腸癌的作用。2012年Algra對1950年至2011年阿司匹林在腫瘤化學預防領域的流行病學文獻進行了總結，其中結直腸癌相關的病例對照研究有32個，隊列研究11個。雖然這些研究在人群選擇、阿司匹林的劑量、頻率、用藥持續時間上存在一定的異質性，但無論是病例對照研究還是隊列研究的數據匯總后均提示阿司匹林能夠顯著降低結直腸癌的發病率（病例對照：OR 0.62,95%CI 0.58-0.67；隊列研究OR 0.85，95%CI 0.82–0.89)。

Flossmann等提取了2項阿司匹林在心血管疾病一級預防領域的隨機對照臨床試驗數據，發現口服阿司匹林300/500/1200mg/天能夠降低結直腸癌的發病風險（HR 0.74 95%CI 0.56-0.97，p=0.02），用藥持續時間超過5年的群體患病風險進一步下降（HR 0·63,95% CI 0.47–0.85, p=0.002）。但由于大劑量阿司匹林帶來的出血風險相對增加，緊接著2010年發表的一篇類似的meta分析發現規律口服阿司匹林75-300mg/天同樣能顯著降低結直腸癌發病率（HR 0.76, 0.60–0.96, p=0.02）與死亡率（HR 0.65, 0.48–0.88, p=0.005）。并且隨著阿司匹林應用時間的延長，結直腸癌的發病率和死亡率進一步下降。此外，本研究還根據腫瘤位置進行了分層分析，發現阿司匹林使近端結直腸癌的發病率和死亡率分別降低了55%和66%，而對遠端結腸和直腸則缺乏保護作用。將以上兩項研究的結果進行粗略的對比，可以發現小劑量與大劑量的阿司匹林在預防結直腸癌方面似乎沒有太大的效果差異。

以上研究大多衍生于以心血管疾病為主要終點的臨床試驗。由于需要長時間的隨訪，目前將結直腸癌相關事件直接作為主要研究終點的隨機對照臨床試驗數量有限。開始于1993年的WHS（Women’s Health Study）研究，試驗組隔日給予100mg阿司匹林，經過了10年的隨訪阿司匹林組結直腸癌的發病率與安慰劑組并沒有差異，但在平均隨訪時間延長到18年后，阿司匹林組結直腸癌的發病率顯著下降（HR=0.80, 95% CI = 0.67-0.97, p=0.021），尤其是近端結直腸癌的患病風險下降了27%。

而在近期發表的ASCEND和ASPREE兩篇隨機對照臨床試驗中阿司匹林組結直腸癌的發病率與安慰劑組并沒有差異，ASPREE研究中阿司匹林甚至還提高了高齡人群的腫瘤相關死亡率。不過，這兩項研究僅分別納入了患有糖尿病和70歲以上的人群，且隨訪時間為4.7-7年。由于隨訪時間相對較短，且又是心血管高危人群，因此我們需要更謹慎地解讀其陰性結果。

2.最佳藥物劑量、持續時間

阿司匹林最主要的副作用為其抗血小板引起的出血，其出血風險隨著年齡的增加而增大，并存在明確的劑量相關性。因此，為獲得更高的效益-風險比需要選擇合理的用藥方案。

（1）劑量：有基礎研究表明小劑量（≤100mg/天）阿司匹林已經能夠充分抑制血小板中COX-1（cyclooxygenase-1，環氧合酶1）以及直腸粘膜中COX-2（cyclooxygenase-2，環氧合酶2）的活性。既往相關的臨床研究中阿司匹林劑量范圍涵蓋了從30mg至1200mg/天，總體來看75mg/天及以上的阿司匹林均具有預防結直腸癌的作用，并且目前的證據并不支持增加阿司匹林劑量能進一步提高其預防效果。因此似乎≤100mg/天的阿司匹林是合理的選擇。去年發表的一項研究根據患者的體重進行分層后發現，75-100mg/天的阿司匹林僅能夠降低體重小于70Kg人群的結直腸癌患病風險，體重大于80kg的人群阿司匹林的劑量則需要達到325mg/天以上才能發揮預防作用。在選擇阿司匹林劑量時是否需要參考患者的體重也是需要考慮的問題。

（2）持續時間：目前的多數研究表明應用阿司匹林3年以上才能有效預防結直腸癌。隨著阿司匹林用藥時間的延長，結直腸癌發病率和死亡率均呈進一步下降趨勢，并且在停藥后仍然具有長時間的延遲保護作用。因此阿司匹林的停藥時間需要結合患者的年齡、出血風險、伴隨疾病以及患者意愿進行綜合考量。

阿司匹林與遺傳性結直腸癌

結直腸癌中大約有1/3的患者有遺傳背景，5%-6%的患者最終可確診為遺傳性結直腸癌，目前研究最充分的兩類為家族性腺瘤性息肉病（Familial Adenomatous Polyposis，FAP）和Lynch綜合征。幾乎100%的FAP和50-80%的Lynch綜合征患者一生中會發生結直腸癌且往往發病年齡早。對于這一類結直腸癌的高危人群，阿司匹林是否同樣具有預防作用呢？

Brun等開展的一項國際多中心隨機對照臨床試驗（CAPP1研究）納入了208名FAP的患者，該研究共設計了阿司匹林（600mg/天）+安慰劑、抗性淀粉（30g/天）+安慰劑、阿司匹林+抗性淀粉、安慰劑+安慰劑4個組別，結果發現阿司匹林與抗性淀粉組腺瘤的數量與安慰劑組均沒有顯著差異，但阿司匹林組在用藥時間超過1年后最大腺瘤的直徑較安慰劑組明顯減小。另一項日本的研究發現，阿司匹林（100mg/天）組患者的結直腸腺瘤直徑相較于安慰劑組有減小趨勢，但未達統計學差異。本篇研究因阿司匹林組高達18%嚴重不良事件比例僅納入了34名患者，因此可信度相對低。關于阿司匹林能否為FAP患者帶來獲益，目前的研究尚不能給出一個確切的結論，由于FAP患者的結腸息肉數量多，比較干預前后息肉負荷的變化存在很大困難。而且FAP患病風險為100%，似乎手術干預較藥物預防會有更好的預后。

CAPP2研究采用與CAPP1研究相同的試驗設計，研究人群為861名Lynch綜合征患者，并延長了干預和隨訪時間，雖然主要研究終點未達到統計學意義，但阿司匹林組結直腸癌發病率有下降的趨勢。在干預時間超過2年的亞組中，阿司匹林組結直腸癌的發病率下降了59%。

 阿司匹林用于結直腸癌的“輔助治療”？

不同于傳統的化療藥物，阿司匹林作為一種非甾體類抗炎藥本身并不具備殺傷腫瘤細胞的作用。但是越來越多的臨床研究發現結直腸癌患者似乎能夠從阿司匹林的治療中獲益。

CALGB89803研究納入了1264名III期結直腸癌接受術后輔助化療的結直腸癌患者，其中75人(9.4%)在化療期間和化療后應用阿司匹林，這部分患者的無病生存率和總生存率均優于未應用阿司匹林者。Chan等基于NHS（Nurses’ Health Study）和HPFS（Health Professionals Follow-up Study） 兩個前瞻性隊列的數據分析發現診斷結直腸癌后規律口服阿司匹林能夠顯著降低I-III結直腸癌特異性死亡率（HR 0.71，0.53-0.95）以及總死亡率(HR 0.79，0.65-0.97)。

類似地，2014年Li等發表的一篇meta分析納入了21093名I-IV期結直腸癌患者，發現診斷后口服阿司匹林降低總死亡率，而診斷前用藥則對總死亡率和結直腸癌特異性死亡率沒有顯著影響。此外，Rothwell等人還發現，口服阿司匹林不僅能降低初診時遠處轉移結直腸癌的比例，還能減少I-III期結直腸癌后續發生遠處轉移的風險（HR=0.45，95%CI 0.28-0.72）。以上的研究提示對于結直腸癌患者，阿司匹林能夠減少遠處轉移并改善患者預后，發揮類似于“輔助治療”的作用。

但是否所有的結直腸癌患者均能夠從阿司匹林的治療中獲益呢？從目前的研究結果來看，已經有一些潛在的生物標志物能夠幫助我們富集阿司匹林的獲益人群。

（1）COX-2表達水平：多個體內、外研究發現結直腸癌細胞中COX-2活性是升高的進而提高了PGE2的表達，后者通過多種途徑參與腫瘤的發生、發展及免疫逃避，因此COX-2高表達的腸癌往往預后不佳。因此腫瘤組織內COX-2表達水平可能是一個篩選阿司匹林治療獲益人群的有效生物標志物。

（2）PIK3CA突變：PI3K通路在腫瘤形成過程中起重要作用，大約12%-15%的結直腸癌患者存在PIK3CA突變，繼發下游AKT通路的持續激活，體外實驗發現阿司匹林通過抑制COX-2能夠下調PI3K信號通路的活性。已經有多項臨床研究發現阿司匹林能夠改善PIK3CA突變結直腸癌患者的預后，而對PIK3CA野生型甚至是其中COX-2高表達的結直腸癌均無效。

（3）腫瘤組織CD274表達水平：近期發表的一篇回顧性研究發現阿司匹林僅能夠延長CD274低表達的結直腸癌患者的生存，并且這一作用不受腫瘤微衛星狀態、PIK3CA突變情況及COX-2表達水平的影響，本研究的作者認為阿司匹林通過逆轉腫瘤微環境中COX2參與的免疫逃避機制改善患者預后，而腫瘤組織則通過上調免疫檢查點的表達重新形成了免疫抑制微環境抵消了阿司匹林的作用，因此阿司匹林也許能夠成為聯合免疫治療的藥物之一。

討論與總結

關于阿司匹林對結直腸癌的化學預防作用已經得到了多年的關注。

一方面對于健康的人群，阿司匹林能夠降低結直腸癌的發病率，這一作用已經得到了眾多臨床流行病學研究的支持。對于年輕、出血風險低、能夠耐受長期口服阿司匹林的患者尤其是有心血管疾病預防需求的人群，推薦小劑量阿司匹林用于結直腸癌的一級預防。但是隨著近期2個大型隨機對照臨床試驗陰性結果的報道，使我們不得不去思考：會不會如同阿司匹林對心血管疾病一級預防作用受到質疑一樣，隨著人們健康意識的提高和對可控危險因素的預防，以及越來越多其他潛在的化學預防藥物例如二十碳五烯酸（EPA）、維生素D、他汀類藥物應用的增加，阿司匹林是否對結直腸癌的一級預防是否還具有可觀的作用？以及如何對人群進行危險分層篩選出能夠從阿司匹林的應用中獲得最大獲益風險比的人群？這些都需更多的研究去探索。

另一方面，阿司匹林能夠減少結直腸癌根治術后的復發轉移改善患者預后，尤其是COX-2高表達和PIK3CA突變的腸癌患者更可能夠從阿司匹林的“輔助治療”中獲益。但這一領域尚缺乏隨機對照臨床試驗證據的支持，期待著ASCOLT（NCT00565708）和Add-Aspirin（NCT02804815）等研究的結果為我們帶來更明確的答案。

綜上，阿司匹林無論是用于結直腸癌的一級預防還是“輔助治療”都是很有前景的。當然，為實現治療的個體化，尋找適當的生物標志物、篩選潛在獲益人群、合理的給藥方案都是未來需要繼續探討探討的方向。

原標題：阿司匹林還是防治腫瘤的神藥嗎？--阿司匹林與結直腸癌的故事