近年來，腫瘤免疫治療研究突飛猛進(jìn)，癌癥疫苗、細(xì)胞療法以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療等免疫療法相繼登場(chǎng)。  

腫瘤免疫治療作為一種創(chuàng)新的癌癥治療方式，它并不直接攻擊癌細(xì)胞，而是通過激活人體自身免疫系統(tǒng)來抗擊腫瘤。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是腫瘤免疫治療的主要研究方向，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑，它們通過解除腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制，重新開啟人體自身免疫系統(tǒng)來對(duì)抗癌癥。在結(jié)直腸癌（CRC）領(lǐng)域里，目前最熱門的免疫治療藥物就是免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

PD-1是表達(dá)在T細(xì)胞表面的一種重要的免疫抑制跨膜蛋白，它有兩個(gè)配體PD-L1和 PD-L2。腫瘤細(xì)胞之所以能逃避免疫系統(tǒng)查殺，就是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞表面能夠表達(dá)PD-L1或者PD-L2，聯(lián)接到T細(xì)胞的PD-1蛋白上。當(dāng)配體與PD-1聯(lián)接以后，T細(xì)胞就不再能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而逃過免疫系統(tǒng)的查殺。

目前批準(zhǔn)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要有：CTLA-4抑制劑伊匹單抗（Yervoy）；PD-1抑制劑帕博利珠單抗（pembrolizumab）和納武利尤單抗（nivolumab）；PD-L1抑制劑阿特朱單抗（atezolizumab）、阿維利尤單抗（avelumab）和度伐利尤單抗（durvalumab）。

2017年5月23日，dMMR/MSI-H首次被美國(guó)FDA認(rèn)定為單一基因標(biāo)志物，從而批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于晚期實(shí)體瘤的治療，標(biāo)志著晚期結(jié)直腸癌（mCRC）進(jìn)入免疫治療新時(shí)代；2017年8月1日美國(guó)FDA批準(zhǔn)采用納武利尤單抗治療MSI-H或dMMR的mCRC患者。

2018版NCCN指南推薦了帕博利珠單抗和納武利尤單抗用于MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌的患者；2019年CSCO指南對(duì)不適合強(qiáng)烈治療的、具有MSI-H/dMMR的mCRC一線治療患者，和所有MSI-H/dMMR二線及以上治療患者，增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為II類推薦。

結(jié)直腸癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，正處在“MSI時(shí)代”，因?yàn)槲⑿l(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)或錯(cuò)配修復(fù)基因狀態(tài)(MMR)是目前最佳的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。基于MSI狀態(tài)，可以根據(jù)對(duì)免疫治療的療效將結(jié)直腸癌患者分為兩個(gè)群體：“優(yōu)勢(shì)人群”——MSI-H/dMMR型腸癌（簡(jiǎn)稱MSI-H型腸癌）；“無效人群”——MSS/pMMR型腸癌（簡(jiǎn)稱MSS型腸癌）。

對(duì)于前者，免疫治療不論是單藥PD-1抑制劑還是聯(lián)合CTLA-4抑制劑的聯(lián)合免疫療法，均取得了良好的效果，聯(lián)合治療療效優(yōu)于單藥治療，但毒性也增加；另一方面，在優(yōu)勢(shì)人群中免疫治療不斷開疆拓土，從晚期疾病的后線治療、一線治療，到早期疾病的新輔助治療，均展現(xiàn)出療效。所以，對(duì)于MSI-H型腸癌，免疫治療將會(huì)成為重要的治療組成部分。

可以預(yù)見，在不久的將來，MSI-H型結(jié)直腸癌的治療格局將因此而發(fā)生翻天覆地的變化，免疫治療可能會(huì)成為主流治療手段。未來MSI-H群體免疫治療療效如何提高，除了上述的聯(lián)合治療以外，另外一個(gè)主要的方向，應(yīng)該是進(jìn)一步富集/篩選優(yōu)勢(shì)人群。畢竟，即便在這一特殊的所謂免疫治療“優(yōu)勢(shì)人群”中，有效率也僅40%左右，說明該群體中還有更多的患者也是沒有從免疫治療中獲益。如何在MSI-H這一表型基礎(chǔ)上，進(jìn)一步挖掘出優(yōu)勢(shì)獲益人群，將會(huì)是未來探索的熱點(diǎn)。

反之，MSS型腸癌真正屬于“無效人群”， 近年來，科學(xué)家們采取了很多方法嘗試將MSS型腸癌這種對(duì)免疫治療抗拒的“冷腫瘤”（cold tumor）變?yōu)閷?duì)免疫治療有效的“熱腫瘤”（Hot tumor），核心內(nèi)容就是聯(lián)合治療。然而，不管免疫單藥或聯(lián)合治療，還是免疫治療聯(lián)合化療及抗血管生成治療、聯(lián)合MEK抑制劑等的努力大多數(shù)以失敗告終。

如何將“冷腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤”，在腸癌領(lǐng)域，還未曾看到成功的曙光。對(duì)于MSS型腸癌，除非是臨床研究，目前不推薦常規(guī)使用免疫治療。

總之，CRC領(lǐng)域免疫治療的現(xiàn)狀可以簡(jiǎn)單歸納為“無突破中有進(jìn)展”。“無突破”意指免疫治療的有效人群，還是僅僅局限在MSI-H/dMMR這一比例很少的特殊群體，而對(duì)于絕大多數(shù)的MSS/pMMR群體，尚無法享受到免疫治療帶來的紅利。迄今為止所有旨在將這類“冷腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤”的嘗試均以失敗而告終，此為無突破。“有進(jìn)展”則是指在免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群MSI-H/dMMR中，適應(yīng)證進(jìn)一步擴(kuò)大，開疆拓土，從原來的轉(zhuǎn)移性疾病后線治療，拓展到一線治療和早期疾病的新輔助治療，這些進(jìn)展算腸癌免疫治療領(lǐng)域開啟MSI時(shí)代以來露出的最大曙光。

結(jié)直腸癌患者能參加 免疫治療臨床實(shí)驗(yàn)嗎?

藥物臨床試驗(yàn)是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學(xué)方面的作用、不良反應(yīng)和/或吸收、分布、代謝及排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的安全性和有效性。參加臨床試驗(yàn)對(duì)于某些CRC患者來說是更好的選擇，比如不耐受標(biāo)準(zhǔn)治療的副作用，無藥可用等，那么患者或家屬需要了解一些相關(guān)的基本信息，對(duì)參與臨床試驗(yàn)可能的好處壞處了然于心，才能做出一個(gè)對(duì)患者利益最大化的決定。假如您決定參加臨床試驗(yàn)，如何尋找臨床試驗(yàn)信息、如何選擇需要做足功課。下面小編帶你逐一剖析。

No.1

CRC目前批準(zhǔn)的免疫治療藥物有哪些？

2017年FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗（Pembrolizumab，K藥）和納武利尤單抗（Nivolumab， O藥）用于mCRC 的治療，同年NCCN 指南也首次推薦K藥和O藥為mCRC 的末線治療選擇，兩種藥物的12個(gè)月的OS都超過72%， ORR大于30%。但是，請(qǐng)注意，兩種藥物的適用患者必須具有錯(cuò)配修復(fù)缺失/微衛(wèi)星不穩(wěn)定（dMMR/MSI-H）分子表型。然而，MSI-H的患者比例非常小，且發(fā)生率隨癌癥分期逐步下降（圖1）。在臨床試驗(yàn)中，即使患者呈 MSI-H 狀態(tài)，其客觀反應(yīng)率也不到 40%，這意味著只有很少的CRC患者能從免疫治療中獲益。我們希望通過更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)富集/篩選出更適合免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群，擴(kuò)大CRC免疫治療的受益面。

No.2

臨床試驗(yàn)?zāi)芙o參加的患者帶來什么益處?

說到臨床試驗(yàn)?zāi)闶遣皇锹?lián)想到實(shí)驗(yàn)室的小白鼠了？其實(shí)啊，并不是這樣，凡是涉及人的試驗(yàn)，安全永遠(yuǎn)是第一位，只有通過醫(yī)學(xué)倫理審查、人類研究保護(hù)審查、政府監(jiān)管部門嚴(yán)格審查才能啟動(dòng)，并且受到相應(yīng)機(jī)構(gòu)的監(jiān)督。一般來說，一個(gè)癌癥新藥在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前差不多已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室研究了6年，對(duì)藥效和毒副作用已經(jīng)有了相當(dāng)?shù)牧私夂驮u(píng)估。臨床試驗(yàn)的目的是發(fā)展新藥或新的診療預(yù)防、控制方法技術(shù)等。既然目的是推陳出新，發(fā)展出更好的藥或治療手段，比誰更好？當(dāng)然比的是目前各種指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，例如西妥昔單抗是KRAS/BRAF基因非突變型CRC的一線用藥，但有臨床試驗(yàn)想檢測(cè)評(píng)估FOLFIRI 或FOLFOX 聯(lián)用西妥昔單抗的安全性和有效性是不是更上一層樓，試驗(yàn)結(jié)果驚喜：這種靶向和化療聯(lián)合的新方案能將mCRC患者的ORR提高幾乎一倍，假如你參加了這個(gè)臨床試驗(yàn)，就可能獲益非常好，還省錢了。

當(dāng)你或你所愛的人需要治療癌癥但無法忍受副作用時(shí)，或者面臨無藥可用的困境時(shí),或者其他原因，比如經(jīng)濟(jì)窘迫等，臨床試驗(yàn)是一個(gè)值得考慮的選擇。我們將參加臨床試驗(yàn)的主要益處和缺點(diǎn)都仔細(xì)剖析整理了，讓您心中有數(shù)，見下表格:

No.3

參加臨床試驗(yàn)三部曲：?jiǎn)?找-選

首先：?jiǎn)枴Ｒ�盡量了解關(guān)于臨床試驗(yàn)的基本問題，做到知己知彼，常見的問題見下：

你可以問臨床試驗(yàn)的組織方，也可以咨詢你自己的醫(yī)生，可以讓家人一起去了解，親人的支持和全面信息的掌握能最大可能地從臨床試驗(yàn)獲益。

其次：找，即尋找合適自己的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。國(guó)內(nèi)的可以登錄國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的“藥物臨床試驗(yàn)登記和信息公示平臺(tái)”， 在查詢欄內(nèi)輸入關(guān)鍵詞，如“結(jié)直腸癌”或“PD-1”就可以找到相關(guān)正在招募或進(jìn)行的臨床試驗(yàn)， 比如找到一項(xiàng)“PD1/CTLA4雙抗AK104治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤”， 就是免疫治療臨床試驗(yàn)；國(guó)外的臨床試驗(yàn)更多，具體信息可以登錄美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院所屬的ClinicalTrials.gov網(wǎng)站，輸入疾病名稱，臨床分期，試驗(yàn)地區(qū)等信息精準(zhǔn)查詢，比如輸入關(guān)鍵詞“metastatic colorectal cancer【轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌】”， 可以搜索NCT03608046， 這是一項(xiàng)由美國(guó)安德森癌癥研究所主持的項(xiàng)目，目的是研究BRAF靶向藥encorafenib、西妥昔cetuximab和O藥三藥免疫和靶向聯(lián)合治療MSS型CRC臨床試驗(yàn)，處于開放招募期。其他渠道包括通過你的醫(yī)生的介紹和推薦，許多醫(yī)療公眾號(hào)也推送相關(guān)的臨床試驗(yàn)信息。

第三步:選。收集信息后整理分析,挑個(gè)全方位特點(diǎn)都最佳的選擇。臨床試驗(yàn)的各期就像打游戲升級(jí),級(jí)別越高意味著藥物的安全性藥效可能越好,至少是在接受測(cè)試的患者小范圍內(nèi)表現(xiàn)較好方能進(jìn)階到高級(jí)別臨床試驗(yàn)。所以單因素考慮的話，一般是IV期臨床 > III期臨床 ＞ II期臨床 ＞I期臨床，但也不盡然，比如有些I-II期的臨床試驗(yàn)是已上市藥物的多藥聯(lián)合測(cè)試擴(kuò)大適應(yīng)癥。

相對(duì)比較安全的臨床試驗(yàn)有2大類：一是已經(jīng)上市的國(guó)外藥物進(jìn)入中國(guó)，按照《食品藥品監(jiān)督管理法》，需要在國(guó)內(nèi)開展臨床試驗(yàn)。這是由于東西方人種可能存在差異，比如結(jié)直腸癌原發(fā)灶組織KRAS基因突變率在西方人種為30％~60%,在東方人種中則為17% ~28%，亞洲人群中KRAS基因突變狀態(tài)在原發(fā)與配對(duì)轉(zhuǎn)移灶間一致性低于歐洲人群等，所以參加此類臨床試驗(yàn)具有相對(duì)較高的安全性和有效性。二是癌癥藥物擴(kuò)大適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)：安全性即毒副反應(yīng)比較清楚，但療效有待確定，比如K藥，O藥都是通過這類試驗(yàn)成為廣譜抗癌藥進(jìn)入一線。

目前，結(jié)直腸癌還沒有完全合適的免疫治療策略。希望未來這些免疫治療和其他靶向藥或化療藥的多藥聯(lián)合可以對(duì)結(jié)直腸癌的患者有更多的獲益。