【3572】轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(MCRC)連續(xù)循環(huán)腫瘤DNA(CtDNA)監(jiān)測揭示了可操作改變的動態(tài)輪廓

First Author: Jonathan M. Loree, BC Cancer, Vancouver, BC, Canada

背景：序列ctDNA可以測量疾病負(fù)擔(dān)隨時間的動態(tài)變化，但序列圖譜用于檢測可操作改變的變化的效用尚不清楚。

方法：我們評估了在2016年9月至2020年11月期間進(jìn)行的價值3美元的Guardant360系列檢測的501例患者，并比較了MSI、融合、擴(kuò)增和單核苷酸變異(SNV)檢測隨時間的變化。這包括2147次化驗，每個患者平均4次化驗(最小3次，最長18次)，平均相隔163天(+/-SD為147天)。評估樣本中檢測到的最大變異等位基因頻率(MaxVAF)與檢測到的改變的變化之間的關(guān)系，作為腫瘤體積的替代指標(biāo)。

結(jié)果：在406例可評估MSI狀態(tài)的患者中，17例(4.2%)檢測到MSI。在后續(xù)檢測中新的MSI檢測總是在maxVAF上升(3/3)時發(fā)生，也是0.7%，而檢測之間可檢測到的MSI損失總是與maxVAF下降有關(guān)(7/7)，其中6/7發(fā)生在maxVAF降至0.4%以下時。9/501(2%)患者發(fā)生融合。在3例丟失可檢測融合的患者中，1例最大VAF降低，2例兩次檢測之間改變0.2%，2/3新融合患者的最大VAF升高，1例最大VAF下降。在242/501例患者中檢測到擴(kuò)增(48%)。雖然大多數(shù)基因在兩次檢測之間具有高度變異性(9%的序列檢測)，但39%的病例ERBB2擴(kuò)增更一致且序列檢測更一致(P<0.0001)。新擴(kuò)增檢出多見于MAXVAF升高的病例(OR11.70，95%CI7.61~18.00，P<0.0001)，MAXVAF下降的病例間可檢測到的擴(kuò)增丟失更多(OR12.37，95%CI8.3518.66，P<0.0001)。MaxVAF的改變與檢測到的擴(kuò)增數(shù)的改變相關(guān)(r=0.62，P<0.0001)，但只能部分解釋所見的改變(R2=0.39)。在系列檢測之間，SNV變化的中位數(shù)為0(IQR-1至1)，但有些患者有顯著變化(最大增益21/最大損失18)。在1646個連續(xù)時間點中，454個(28%)SNV無變化，674個(41%)SNV增加，518個(31%)SNV丟失。在MAXVAF上升的樣本中，增加更常見(OR7.76，95%CI6.18~9.73，P<0.0001)，而在MAXVAF下降的樣本中，下降更常見(OR6.90，95%CI5.47~8.66，P<0.0001)。最大VAF變化與SNV變化的相關(guān)性顯著(r=0.29P<0.0001)，但對SNV變化的解釋較弱(R2=0.086)，而且相關(guān)性比擴(kuò)增變化弱得多。

結(jié)論：我們注意到不同系列ctDNA檢測在可操作改變的檢測上存在顯著差異。腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致的ctDNA體積增加(maxVAF較高)可能解釋了一些隨時間的變化，但這些變化之外也發(fā)生了變化，可能反映了治療后的克隆進(jìn)化。

研究資助：無

參考文獻(xiàn)：Jonathan M. Loree,et al.Serial circulating tumor DNA (ctDNA) monitoring in metastatic colorectal cancer (mCRC) reveals dynamic profile of actionable alterations.2021 ASCO.abs 3572.

編譯：陜西省中醫(yī)醫(yī)院 胡博帆

【3573】Vactosertib和Pembrolizumab聯(lián)合治療先前治療過的微衛(wèi)星穩(wěn)定性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和安全性

First Author:Tae Won Kim, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South Korea

背景：微衛(wèi)星穩(wěn)定轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(MSS MCRC)是一個高度未得到滿足的需求，因為目前還沒有批準(zhǔn)的免疫治療方案。由于轉(zhuǎn)化生長因子-b(TGF-b)途徑的抑制被認(rèn)為有助于提高免疫治療的有效性，在此，我們報道了一種有效的、選擇性的TGF-b受體I激酶抑制劑Vactosertib聯(lián)合培布羅利珠單抗治療MSS-mCRC的結(jié)果。

方法：在這項第2階段的開放標(biāo)簽試驗中，患者接受Vactosertib(300 mg，2次/5d，休息5天)和培溴利珠單抗(200 mg，每3周一次)治療，直到確認(rèn)進(jìn)展性疾病(PD)、不可接受的毒性或撤銷同意。包括氟嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康在內(nèi)的所有可用療法治療后疾病進(jìn)展的組織學(xué)證實的mcrc患者被納入研究對象。符合條件的患者年齡為19美元，具有ECOG狀態(tài)#1，并且以前沒有接受過免疫治療。目的是評估安全性和有效性(RECIST V1.1的客觀應(yīng)答率(ORR))。

結(jié)果：33例MSS多發(fā)性結(jié)直腸癌患者入選。中位年齡60歲(33~72歲)，男性55%，既往化療中位數(shù)3個(1~7個)，共有分子亞型(CMS)4個。ORR為15.2%，其中部分緩解(PR)5例，穩(wěn)定7例，PD17例，12例仍在接受治療。5例PR患者中，3例已確認(rèn)PR，中位緩解期尚未達(dá)到。截至2021年1月4日，最常見的治療相關(guān)不良事件(AEs)是淀粉酶升高(21.2%)、瘙癢(21.2%)、皮疹(21.2%)和脂肪酶升高(18.2%)。報告了3例與治療相關(guān)的SAE：藥物性肺炎(3%)、惡心(3%)和嘔吐(3%)。

結(jié)論：Vactosertib和培溴利珠單抗聯(lián)合治療MSS-mCRC具有良好的安全性和良好的療效。包括藥效學(xué)標(biāo)記物在內(nèi)的最新數(shù)據(jù)將在會上展示。

臨床試驗信息：NCT03724851

研究資助：MedPacto

參考文獻(xiàn)：Tae Won Kim, et al.Efficacy and safety of vactosertib and pembrolizumab combination in patients with previously treated microsatellite stable metastatic colorectal cancer.2021 ASCO.abs 3573.

編譯：陜西省中醫(yī)醫(yī)院 胡博帆

【3574】伊立替康UGT1A1基因型導(dǎo)向給藥的安全性和藥代動力學(xué)分析

First Author:Emma C Hulshof, Department of Clinical Pharmacy, Catharina Hospital, Eindhoven, Netherlands

背景：伊立替康通常用于治療晚期結(jié)直腸癌和胰腺癌。UGT1A1*28(7個TA重復(fù))和UGT1A1*93(SNP-3156G>A)多態(tài)性與伊立替康活性代謝物SN-38全身性暴露增加以及隨后嚴(yán)重的伊立替康相關(guān)不良事件(包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和腹瀉)顯著相關(guān)。嚴(yán)重的急性呼吸綜合征可能導(dǎo)致住院、生活質(zhì)量下降、治療延誤和/或治療中斷。盡管如此，前瞻性基因篩查還沒有常規(guī)進(jìn)行。本研究的目的是確定UGT1A1基因型引導(dǎo)劑量的伊立替康在UGT1A1代謝率低的個體(即UGT1A1*28/*28和/或UGT1A1*93/*93)中的安全性和藥代動力學(xué)，以降低嚴(yán)重伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

方法：對擬接受伊立替康(180 mg/m2或450-600 mg平坦劑量)治療的患者進(jìn)行前瞻性、多中心、非隨機(jī)研究。所有患者在治療前都進(jìn)行了UGT1A1*28和UGT1A1*93的基因分型。在UGT1A1 PMs中，第一個周期的初始劑量減少30%，然后根據(jù)中性粒細(xì)胞計數(shù)和臨床耐受性進(jìn)行進(jìn)一步的個人劑量滴定。主要終點是伊立替康治療的前2個周期中發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率。UGT1A1 PMs與1]歷史對照患者進(jìn)行比較，即接受系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述中確定的全劑量治療的純合子多態(tài)患者和2]UGT1A1非PMs接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的患者。此外，通過獨(dú)立的T檢驗，UGT1A1 PM隊列中減少劑量的全身SN-38暴露(AUC0-500h)與標(biāo)準(zhǔn)劑量的伊立替康患者隊列[DOI：10.1200/JCO.2000.18.1.195]進(jìn)行了比較。

結(jié)果：共有349名患者在治療前進(jìn)行了基因分型并納入分析。31例(8.9%)患者為UGT1A1 PM，最初的中位數(shù)劑量減少了30%。本組發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為6.5%，而歷史對照組為24%(n=50)(p=0.042)，與全量治療的UGT1A1非PM的發(fā)生率(4.1%；p=0.632)相當(dāng)。減少劑量的SN-38在UGT1A1PMs(n=17)的全身暴露與標(biāo)準(zhǔn)劑量伊立替康患者隊列(n=46)的全身暴露相當(dāng)，相對差異為+24%(p=0.054)，幾何平均數(shù)(CV)分別為SN-38AUC0500hof391(43.7%)和298(75.3%)ng*h/mL。

結(jié)論：在接受伊立替康治療的UGT1A1 PM患者中，UGT1A1基因型引導(dǎo)劑量顯著降低了發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率。此外，盡管劑量減少了30%，全身藥物暴露仍然充足。因此，為了提高個體患者的安全性，UGT1A1基因型引導(dǎo)劑量的伊立替康應(yīng)該被認(rèn)為是治療的標(biāo)準(zhǔn)。

臨床試驗信息：Trial NL6270

研究資助：Catharina Research Foundation

參考文獻(xiàn)：Emma C Hulshof,et al.Safety and pharmacokinetic analysis of UGT1A1 genotype-guided dosing of irinotecan.2021 ASCO.abs 3574.

編譯：陜西省中醫(yī)醫(yī)院 胡博帆

【3575】轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的特征和接受多線治療的預(yù)后因素:來自消化系統(tǒng)癌癥分析和研究(ARCAD)數(shù)據(jù)庫的分析

First Author: Jean-Baptiste Bachet, Pitie-Salpetriere Hospital, Paris, France

背景：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者（Pts）經(jīng)常接受≥1次的序貫多線治療（TL）。在常規(guī)實踐中，約50%-60%的pts接受二線(L2)治療，20%-30%接受三線(L3)治療。我們調(diào)查了pts臨床/腫瘤特征及其對TL預(yù)后的影響。 

方法：對48項隨機(jī)試驗(L1 34項，L2 9項，L3 5項)的37，560份數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。在入組時測量的候選變量(VAR)是性別、年齡、體重指數(shù)、體力狀態(tài)(PS)、膽紅素、血紅蛋白(Hb)、血小板(Pl)、衍生的白細(xì)胞與絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)比(WBC/ANC)、乳酸脫氫酶(LDH)、堿性磷酸酶(ALP)、原發(fā)腫瘤位置和轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量和位置(MS)。缺失的數(shù)據(jù)進(jìn)行了估算。選擇在所有治療中具有顯著價值的風(fēng)險值來構(gòu)建訓(xùn)練集中的總生存期（OS）的預(yù)后評分(TS，n=30，050；80%)。對于每種治療的分?jǐn)?shù)的計算是基于對來自公共多元模型的風(fēng)險值系數(shù)的估計之和；Cox’s模型被用來定義風(fēng)險群體。使用Harrell’s C-index評估辨別能力。外部驗證在驗證集中進(jìn)行(VS，n=7，510；20%).

結(jié)果：共對26974例L1、7693例L2和2893例L3進(jìn)行了分析。以下特征在TL中持續(xù)增加: MS≥2  (57%、72%、82%)、肺轉(zhuǎn)移(50%、74%、91%)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(51%、61%、80%)、KRAS突變(37%、47%、51%)和升高的堿性磷酸酶(46%、52%、61%)。BRAF突變減少(9%，7%，5%)。在L1vsL3的試驗中，70%vs89%的患者進(jìn)行了原發(fā)性腫瘤切除術(shù)，10%vs80%的患者至少進(jìn)行了一次轉(zhuǎn)移切除術(shù)，31%vs78%的患者出現(xiàn)了晚期異時(> 12個月)轉(zhuǎn)移。7個獨(dú)立的風(fēng)險值保留在預(yù)后評分中(PS、Hb、Pl、WBC/ANC、LDH、ALP和MS數(shù))；定義了預(yù)后顯著不同的四個pt組(表)。排除PS 為2分的pts時，該分?jǐn)?shù)仍然有效。三線口服藥物(對比安慰劑)和后續(xù)線路(L2/L1或L3/L2)對所有預(yù)后組均有效。

結(jié)論：隨機(jī)試驗中患者的臨床/腫瘤pt特征在隨后的TL中有顯著差異。使用實際臨床和生物學(xué)變量的相同預(yù)后模型可用于所有TL。

參考文獻(xiàn)：Jean-Baptiste Bachet, et al. Characteristics of patients (pts) and prognostic factors across treatment lines (TL) in metastatic colorectal cancer (mCRC): An analysis from the Analysis and Research in Cancers of the Digestive System (ARCAD) database. 2021 ASCO, abs3575.

編譯：山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 馬小樂

【3577】轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中液體活檢驅(qū)動的抗EGFR再挑戰(zhàn)的運(yùn)用分析

First Author: Stefano Mariani, University of Cagliari, Cagliari, Italy

背景：EGFR抑制劑的再挑戰(zhàn)代表了一種針對抗EGFR治療后的RAS野生型結(jié)直腸癌患者的新興策略。不幸的是，抗EGFR的再挑戰(zhàn)在這種情況下缺乏明確的選擇標(biāo)準(zhǔn)。最近，循環(huán)腫瘤DNA (ct-DNA)的RAS野生型狀態(tài)與已知的臨床標(biāo)準(zhǔn)一起成為該策略的潛在分水嶺。在本研究中，我們探討了液體活檢驅(qū)動的抗EGFR再挑戰(zhàn)策略在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者臨床實踐中的應(yīng)用。

方法：對先前接受抗EGFR治療的RAS和BRAF野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的Ct-DNA進(jìn)行RAS/BRAF突變分析，以評估抗EGFR的再挑戰(zhàn)策略。使用焦磷酸測序(焦磷酸標(biāo)記Q24 MDx工作站)和核苷酸測序(基因分析儀ABI3130)分析ct-DNA的RAS-BRAF突變。實時聚合酶鏈反應(yīng)(Idylla)和微滴數(shù)字聚合酶鏈反應(yīng)(QX200系統(tǒng))進(jìn)行，以確定RAS-BRAF突變狀態(tài)。評估幾個臨床變量，包括以前對含抗EGFR治療的反應(yīng)、腫瘤 側(cè)性和抗EGFR間隔期與預(yù)后的關(guān)系。根據(jù)RECIST 1.1進(jìn)行腫瘤反應(yīng)評估。分類變量之間的差異使用Fish精確檢驗進(jìn)行評估。生存概率通過Kaplan–Meier方法估算。通過對數(shù)秩檢驗評估不同分層之間存活概率的顯著差異。

結(jié)果：20名患者被納入研究。所有患者都進(jìn)行了基因突變檢測。14名患者(70%)為RAS-BRAF野生型，6名患者(30%)為KRAS突變。所有的ct-DNA RAS-BRAF WT患者都接受了抗EGFR治療的再挑戰(zhàn)。其中11名患者(78.6%)接受了伊立替康+西妥昔單抗治療，而3名患者(21.4%)接受了帕尼單抗單藥治療。中位OS為7個月(95%可信區(qū)間5.0至13.0)，中位PFS為3個月(95%可信區(qū)間2.0至6.0)，ORR為27.3%，疾病控制率（DCR）為54.5%。在被評估為假定的預(yù)測/預(yù)后因素的臨床變量中，先前對抗EGFR治療的反應(yīng)與具有統(tǒng)計學(xué)意義的OS (12個月vs 5個月HR:0.19 p: 0.06)和ORR (75% vs 0% p:0.03)無顯著改善相關(guān)。

結(jié)論：抗EGFR的再挑戰(zhàn)策略在臨床實踐中是可行的。臨床預(yù)后與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)一致。除了通過ct-DNA分析進(jìn)行RAS分子分型選擇外，先前對抗EGFR治療的反應(yīng)被確認(rèn)為該治療選擇的前瞻性選擇標(biāo)準(zhǔn)。

參考文獻(xiàn)：Stefano Mariani, et al. Liquid biopsy-driven anti-EGFR rechallenge in patients with metastatic colorectal cancer. 2021 ASCO, abs3577.

編譯：山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 馬小樂

【3578】CAVE(西妥昔單抗再挑戰(zhàn)聯(lián)用avelumab) mCRC二期臨床試驗的最終結(jié)果:皮膚毒性是臨床活動的預(yù)測因素

First Author: Giulia Martini, Medical Oncology, Universit a degli Studi della Campania "Luigi Vanvitelli", Naples, Italy

背景：最近報道了用抗表皮生長因子受體(EGFR)藥物對RAS野生型(RAS WT)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者進(jìn)行所謂的再挑戰(zhàn)性治療的有前景的抗腫瘤活性。除了血漿循環(huán)腫瘤脫氧核糖核酸(ctDNA)分析中沒有抗性突變外，還沒有發(fā)現(xiàn)對抗EGFR再挑戰(zhàn)策略有反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

方法：我們進(jìn)行了單臂二期CAVE mCRC試驗，以評估西妥昔單抗作為再挑戰(zhàn)聯(lián)合avelumab治療77例RAS WT mCRC患者的療效，這些患者對一線化療聯(lián)合抗EGFR藥物治療有完全(CR)或部分(PR)反應(yīng)，并產(chǎn)生了獲得性耐藥性，接受了后續(xù)的一線治療。對KRAS、NRAS、BRAF和EGFR的67/77 (87%)名患者進(jìn)行了循環(huán)腫瘤DNA的事后基線分析。評估皮膚毒性（ST）和其他臨床變量與OS、PFS和有效率的相關(guān)性。

結(jié)果：西妥昔單抗聯(lián)合avelumab按治療意向(ITT)治療人群中位總生存期(mOS)為11.6個月[95%置信區(qū)間(CI)，8.4-14.8]和中位PFS (mPFS)為3.6個月(95%置信區(qū)間，3.2-4.1)，且毒性可控制。33名(42.9%)患者經(jīng)歷了2-3級ST，中位生存時間為17.8個月(置信區(qū)間95% 14.9-20.7)，而44名(57.1%)0-1級ST患者中位生存時間為8.2個月(置信區(qū)間95% 5.6-11)，(HR 0.51，置信區(qū)間95% 0.29-0.89，P = 0.019)。2-3級ST患者的mPFS為4.6個月(置信區(qū)間95% 3.5-5.8)，而0-1級ST患者的mPFS為3.4個月(置信區(qū)間95% 2.8-4.1)(HR 0.49，置信區(qū)間95% 0.3-0.8，P = 0.004)。在單變量和多變量分析中，2-3級ST和基線RAS/BRAF/EGFR WT ctDNA是唯一對OS有統(tǒng)計學(xué)顯著影響的變量。僅在單變量分析中，ST、轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量≤2、原發(fā)腫瘤的手術(shù)和RAS/ BRAF/EGFR WT ctDNA與PFS的改善相關(guān)。在33例2-3級ST患者中，觀察到1例(3%) CR、2例(6.1%) PR和24例(72.7%)穩(wěn)定疾病(SD)，疾病控制率(DCR)為81.8%。在44名0-1級ST患者中，報告了0例CR,3例(6.8%)PR，20例(45.5%)SD，52.3% DCR。

結(jié)論：西妥昔單抗聯(lián)合avelumab作為mCRC的再挑戰(zhàn)治療是有效且耐受性良好的。ST是一種臨床生物標(biāo)志物，用于識別可能受益于抗EGFR再挑戰(zhàn)的RAS/BRAF mCRC患者。

參考文獻(xiàn)：Giulia Martini, et al. Final results from the CAVE (cetuximab rechallenge plus avelumab) mCRC phase II trial: Skin toxicity as a predictor of clinical activity. 2021 ASCO, abs3578.

編譯：山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 馬小樂

【3579】循環(huán)腫瘤DNA和環(huán)切緣是直腸癌生存的關(guān)鍵預(yù)后指標(biāo)

First Author: Mia Shepherdson, Flinders University, Adelaide, SA, Australia

背景：結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)與手術(shù)后患者血漿中表觀遺傳循環(huán)腫瘤DNA (ctDNA)的存在有關(guān)。治療前ctDNA的預(yù)后意義尚不清楚。本研究調(diào)查了直腸癌患者治療前ctDNA和當(dāng)前放射學(xué)（MRI）預(yù)后標(biāo)志物之間的相關(guān)性。

方法：共納入42例直腸癌患者，均在治療前進(jìn)行分期磁共振成像。診斷時采集血漿進(jìn)行ctDNA檢測。來自血漿的無細(xì)胞DNA中甲基化支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶1 (BCAT1)或Ikaros family zinc finger (IKZF1)的表達(dá)被認(rèn)為是ctDNA陽性結(jié)果。磁共振成像預(yù)后指標(biāo)和ctDNA結(jié)果的相關(guān)性通過卡方檢驗進(jìn)行評估。進(jìn)行單變量和多變量cox回歸分析，以確定ctDNA結(jié)果與總生存期(OS)相關(guān)的變量。

結(jié)果：入組患者中位年齡64.4歲(標(biāo)準(zhǔn)差12.5)，男性居多(30/42，71.4%)。11、13、9和9名患者分別為I、II、III、IV期。所有患者至少隨訪了36個月。33例(78.6%)患者接受了新輔助放化療。29例(69.0%)例患者接受了手術(shù)切除。總體組的3年生存率為64%。67% (n=28/42)的患者在診斷時甲基化的ctDNA呈陽性。環(huán)切緣陽性（CRM+）的12例患者中有11例ctDNA陽性(p=0.03)。單因素分析顯示，OS的預(yù)后指標(biāo)為存在壁外血管侵犯(EMVI)(HR 3.0，95%可信區(qū)間1.1-8.4)、CRM+(HR 12.2，95%可信區(qū)間3.9-37.6)、轉(zhuǎn)移性疾病(HR 7.32，95%可信區(qū)間2.63-20.37)和ctDNA%甲基化(HR 1.1，95%可信區(qū)間1.04-1.13)(表1)。CRM+和ctDNA陽性的HR為20.5 (95%置信區(qū)間5.1-82.3)。通過多變量分析，包括對年齡和EMVI的調(diào)整，只有CRM+/ctDNA+變量是存活率差的獨(dú)立預(yù)測因子(HR 20.2，95%可信區(qū)間4.5-90.9)。

結(jié)論：在直腸癌中，幾乎所有涉及CRM+的患者都有ctDNA，這些患者預(yù)后最差。治療前后進(jìn)行縱向ctDNA評估的未來研究可能有助于預(yù)測預(yù)后和調(diào)整患者的治療。

參考文獻(xiàn)：Mia Shepherdson, et al. Circulating tumor DNA and circumferential resection margin as key prognostic indicators for survival in rectal cancer. 2021 ASCO, abs3579.

編譯：山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 馬小樂

【3580】免疫檢查點抑制劑治療的預(yù)處理MSI/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)預(yù)后相關(guān)參數(shù):一項前瞻性隊列的亞組分析

First Author: Raphael Colle, Sorbonne Universit e, Department of Medical Oncology, Saint-Antoine Hospital, AP-HP, Paris, France

背景：免疫檢查點抑制劑(ICI)已證明對MSI/dMMR mCRC患者有效。我們旨在評估ICI治療的預(yù)處理mCRC患者(pts)中與無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)相關(guān)的臨床、病理和分子分型因素。

方法：從法國巴黎圣安托萬醫(yī)院所有接受ICI 治療的MSI/dMMR結(jié)直腸癌癌患者的前瞻性隊列中抽取患者樣本。包括所有既往接受一次及以上的全身治療(氟尿嘧啶和奧沙利鉑或伊立替康±靶向治療)后疾病進(jìn)展的MSI/dMMR mCRC患者。對MSI/dMMR狀況進(jìn)行了集中審查。林奇綜合征或散發(fā)狀態(tài)根據(jù)MMR基因胚系突變檢測、MLH1甲基化狀態(tài)和BRAF V600E突變來確定。使用iRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估患者的PFS和客觀緩解率(ORR)。由于林奇綜合征與BRAF V600E突變狀態(tài)存在相互作用，除了多變量分析外，還另外分析了林奇綜合征對PFS的影響。

結(jié)果：130例患者中，66例僅接受抗PD1治療，1例僅接受抗PDL1治療，63例接受抗PD1+抗CTLA4治療。71%的患者至少接受過兩次治療。33名BRAF V600E突變 (mt)型患者(25%)和49名RASmt型患者(38%)。總?cè)巳旱腛RR為62.8 %，IC 95 %[53.8；71.1].中位隨訪時間為21.0個月，未達(dá)到中位FPS和OS。下表中顯示了PFS未調(diào)整和調(diào)整分析后的結(jié)果。在多變量分析中，BRAF V600Eand和RAS突變與PFS和OS無關(guān)。在調(diào)整治療類型后，經(jīng)證實的林奇綜合征患者(44例)和經(jīng)證實的散發(fā)性腫瘤患者(44例)之間的PFS危險比(HR)為0.57 (95%IC 0.26 -1.26)。

結(jié)論：在這個隊列中，主要已知的臨床、病理和分子分型因素并不影響ICI在預(yù)處理MSI/dMMR mCRC中的療效。

參考文獻(xiàn)：Raphael Colle, et al. Parameters associated with outcomes in pretreated MSI/dMMR metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with immune checkpoint inhibitors (ICI): Subgroup analysis of a prospective cohort. 2021 ASCO, abs3580.

編譯：山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 馬小樂

【3581】 PP2A變異在預(yù)測轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者預(yù)后中的作用：來自FIRE-3和TRIBE試驗的數(shù)據(jù)

First Author: Jingyuan Wang, Division of Medical Oncology, USC Norris Comprehensive Cancer Center, Keck School of Medicine, Los Angeles, CA

背景:蛋白磷酸酶2A（PP2A）是一種絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，具有平衡激酶介導(dǎo)的細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)磷酸化的功能。據(jù)報道，PP2A可上調(diào)血管生成，而對多個淋巴結(jié)的酪氨酸激酶受體下游的通路起負(fù)調(diào)節(jié)作用。先前的研究表明PP2A變異與癌癥風(fēng)險增加有關(guān)。因此，我們假設(shè)PP2A變異可以預(yù)測以貝伐單抗（bev）/西妥昔單抗（cet）為基礎(chǔ)的化療的mCRC患者的一線治療結(jié)果。

方法：取自兩個獨(dú)立隨機(jī)試驗患者血液樣本的基因組DNA，TRIBE（bev組，n=215，作為發(fā)現(xiàn)組）和FIRE-3（bev組，n=107，作為驗證組；cet組，n=129，作為對照組），通過OncoArray進(jìn)行基因分型，OncoArray是由Illumina公司制造的一個定制陣列，包括大約530K個SNP標(biāo)記。分析了3個主要PP2A核心亞基（PPP2CA、PPP2R1B、PPP2R1A）、1個磷酸酶激活劑（PPP2R4）和2個內(nèi)源性抑制劑（TIPRL、CIP2A）中17個snp對預(yù)后的影響。

結(jié)果：在發(fā)現(xiàn)組中，與任何G等位基因攜帶者（N=198）相比，PPP2R4 rs2541164 A/A患者（N=16）的總生存期（15.3 vs 27.3個月）明顯縮短（危險比[HR]=1.8；95%可信區(qū)間：1.1-3.1；p=0.02）和多變量（HR=2.4；95%可信區(qū)間：1.4-4.4；p=0.006）分析。這些數(shù)據(jù)在FIRE-3 驗證隊列中進(jìn)行了單變量（A/A與任何G:17.3與39.9個月，HR=2.8，95%可信區(qū)間:1.4-5.9，p=0.004）和多變量（HR=4.3，95%可信區(qū)間:1.5-12.2，p=0.0095）分析。相反，在FIRE-3 cet組中，攜帶CIP2A rs13069780 C/C（N=24）的患者僅比任何T等位基因攜帶者（N=105）在單變量（HR=0.6；95%可信區(qū)間0.4-0.99；p=0.04）和多變量（HR=0.5；95%可信區(qū)間0.3-0.94；p=0.02）分析，但在使用bev的TRIBE和FIRE-3組中未觀察到關(guān)聯(lián)。

結(jié)論：我們的研究首次證明PPP2R4基因多態(tài)性可以預(yù)測mCRC患者bev治療的結(jié)果；同時CIP2A多態(tài)性可以預(yù)測mCRC患者cet治療的結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)支持PP2A變體在抗VEGF/EGFR治療耐藥中的可能作用。

研究發(fā)起人: 國家癌癥研究所（批準(zhǔn)號P30CA014089）、格洛麗亞·博爾赫斯·溫德格洛基金會溫德項目、鄧特家庭基金會、圣佩德羅半島癌癥協(xié)會、丹尼爾·巴特勒研究基金和救助基金

參考文獻(xiàn)：Jingyuan Wang.The role of PP2A variants to predict outcome in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Data from FIRE-3 and TRIBE trials.2021 ASCO,abs 3581.

編譯：貴陽市第二人民醫(yī)院 李旭

【3582】RAS和TP53基因突變對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響

First Author: Yongjun Cha, National Cancer Center, Goyang, South Korea

背景: 體細(xì)胞基因突變可能影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）切除術(shù)后的生存率。然而，大多數(shù)的研究僅包含一個已知突變數(shù)據(jù)的特定人群，沒有采用同質(zhì)方法。本研究旨在采用標(biāo)準(zhǔn)化方案確定CRLM中體細(xì)胞基因突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）對預(yù)后的影響，并根據(jù)原發(fā)腫瘤位置評估其生存效果。

方法：在2001-2014年間，共有568名患者接受了CRLM切除術(shù)，這些患者來自國家癌癥中心的前瞻性研究登記。對538例（94.7%）/526例（92.6%）原發(fā)性腫瘤患者的腫瘤相關(guān)基因（KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、PIK3CA、MET、PTEN、APC、TP53）/MSI進(jìn)行了基于核酸質(zhì)譜分析系統(tǒng)的突變譜分析。

結(jié)果：原發(fā)部位：右結(jié)腸51例（9.0%）；橫結(jié)腸42例（7.4%）；左結(jié)腸238例（34.5%）；直腸279例（49.1%）。與左結(jié)腸原發(fā)腫瘤相比，右側(cè)腫瘤的肝轉(zhuǎn)移灶切除后的總生存期（OS）較短（5年OS，31.4%對54.0%[P=0.011]）。突變頻率為：RAS為45.9%；BRAF為2.4%；PIK3CA為8.4%；PTEN為0.2%；MET為0.4%；APC為12.1%；TP53為24.3%。RAS（5年OS，40.8%對55.7%[P=0.001]、PIK3CA（5年OS，31.1%對50.5%[P=0.027]）和TP53突變（5年OS，42.7%對50.8%[P=0.035]），肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后上述突變與更差的生存率相關(guān)。在多變量分析中，RAS（危險比[HR]1.27；P=0.033）和TP53突變（HR 1.35；P=0.014）與校正協(xié)變量后OS差顯著相關(guān)。RAS/TP53共突變（12.4%）與最差的腫瘤預(yù)后相關(guān)（hr1.81；P<0.001）。值得注意的是，盡管RAS突變對預(yù)后的負(fù)面影響在原發(fā)腫瘤部位沒有顯著差異，但TP53突變的不良影響僅限于直腸癌（交互作用P=0.002）。在這項研究中，MSI高（2.3%）與生存率無關(guān)。

結(jié)論：RAS和TP53突變與CRLM切除術(shù)后生存率相對降低相關(guān)。與RAS突變不同，TP53突變對預(yù)后的負(fù)面影響似乎僅限于直腸來源的CRLM。

研究發(fā)起人: NCC-1910210

參考文獻(xiàn)：Yongjun Cha.The prognostic impact of RAS and TP53 mutation according to primary tumor location in colorectal liver metastases.2021 ASCO,abs 3582.

編譯：貴陽市第二人民醫(yī)院 李旭