【3560】單臂研究，瑞格非尼聯(lián)合nivolumab在錯配修復(fù)熟練(PMMR)/微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)結(jié)直腸癌(CRC)患者中的二期試驗

作者：Marwan Fakih, City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, CA

背景：免疫療法在pMMR/MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中的作用尚未確定。在這種情況下的日本1b期試驗表明，regorafenib(具有免疫調(diào)節(jié)活性的多激酶抑制劑)和nivolumab(抗PD-1)的組合具有鼓舞人心的活性和可控的安全性(Fukuoka，2020)。這項研究進(jìn)一步評估了這種聯(lián)合療法的安全性和有效性。

方法：研究對象來自美國，年齡18歲，對標(biāo)準(zhǔn)化療進(jìn)展/不能耐受的患者(PTS)。瑞格拉非尼口服，每日一次，28天為一個周期(21d開/7d關(guān))，第1天靜脈注射nivolumab 480 mg。瑞格拉非尼的起始劑量為80 mg；如果耐受性好，在第二周期中可升至120 mg。主要終點是總應(yīng)答率(ORR；RECIST 1.1)；次要目標(biāo)包括疾病控制率(DCR)、總生存率(OS)、無進(jìn)展生存率(PFS)和安全性(NCI-CTCAE V5.0分級)。生物標(biāo)志物分析是探索性的。

結(jié)果：70例(59%)患者開始治療。基線時，中位年齡為57歲(34-85歲)，ECOG PS 0/1為51%/49%，67%有肝轉(zhuǎn)移(METS)，原發(fā)腫瘤部位為右側(cè)結(jié)腸36%，直腸17%。周期數(shù)中位數(shù)為3.0(范圍1-13)；41%的PTS患者將瑞格非尼水平提升至120毫克。5例(7.1%)部分緩解(PR)持續(xù)16周(WKS)，22例(31.4%)病情穩(wěn)定(SD)，無肝甲硫醚的患者ORR較高(21.7%)。在有腫瘤標(biāo)本的患者(n=40)中，細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD3+/CD8+/GranzymeB+)、Tregs(FoxP3+)和巨噬細(xì)胞(CD68+)的基線表達(dá)(IHC)有隨臨床獲益的趨勢(PR/SD$16wks/PFS)；血漿血管生物學(xué)標(biāo)志物(如VEGF-D、Ang-2、VWF)水平隨PFS的延長呈下降趨勢。(Gr)3級治療-緊急不良事件(TEAE)發(fā)生率為53%，Gr 4級為10%。3例患者有Gr5TEAE：n=1與聯(lián)合用藥(膿毒癥)有關(guān)；n=1與尼伏單抗有關(guān)(膿毒癥)；n=1與治療無關(guān)(呼吸衰竭)。最常見的Gr3/4TEAEs：斑丘疹(14%)、乏力(7%)、肺炎(6%)、膽紅素升高(6%)。

結(jié)論：瑞格非尼(最多120 mg/d)與尼伏魯單抗(480 mg/28d)聯(lián)合治療是安全的。這種組合在北美人群中的療效并不能在日本人群中取得同樣的效果。缺乏肝臟蛋氨酸和特異性生物標(biāo)記物的表達(dá)表明有更好的反應(yīng)，可能需要進(jìn)一步的分析。

臨床試驗信息：NCT04126733。

研究贊助商：Bayer, Bristol Myers-Squibb, Ono

編譯：陜西省中醫(yī)醫(yī)院 胡博帆

【3561】在微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(MCRC)中同時存在BRAFV600E和BRCA突變：總生存期(OS)延長的mCRC(PTS)的患病率和病例系列

第一作者：蒂莫西·劉易斯·坎農(nóng)(Timothy Lewis Cannon)，弗吉尼亞州費爾法克斯Inova Schar癌癥研究所

背景：BRAF V600E+，MSS mCRC患者占晚期CRC的10%。他們的預(yù)后很差，中位生存期通常小于1年。盡管使用了多藥一線化療方案和聯(lián)合靶向治療，但結(jié)果仍然很差。在我們的機(jī)構(gòu)分子腫瘤委員會數(shù)據(jù)庫中，我們連續(xù)鑒定了3例患有MSS/BRAF V600E的mCRC患者，他們也有BRCA1或BRCA2共突變，總體生存時間延長。以前的研究表明BRCA突變在大腸癌中不常見，我們查詢了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)(FM)基因組數(shù)據(jù)庫，以評估這些病例以及其他同源重組基因共突變的病例的患病率。

方法：采用雜交捕獲綜合基因組圖譜(CGP)對36,966例大腸癌患者進(jìn)行FMI測序，以評估致病性BRAF突變和/或BRCA1/2突變或其他同源重組(HR)基因(BARD1、CDK12、FANCL、PALB2、ATM、RAD54L、CHEK2、BRAF、BRIP1、RAD51D、RAD51C)共突變的所有類型的基因組改變(GA)。選擇BRAF V600E與BRCA1和BRCA2共突變進(jìn)行隊列分析，分為MSI-H和MSS兩個隊列。描述了具有BRAF V600E和BRCA1/BRCA2突變的患者的臨床病理特征和基因組雜合性丟失(GLOH)，以及連續(xù)3例通過Inova Schar癌癥研究所(ISCI)分子腫瘤委員會(MTB)登記證實的OS延長的大腸癌患者。

結(jié)果：36,966例大腸癌患者中，BRAF V600E+占6.6%，HR基因共突變占1.5%，其中BRAF V600E和BRCA1/2共突變占0.6%。BRCA共突變在MSI-High BRAF V600E中較高，而在MSS BRAF V600E中占24.1%。與MSI-H BRAF V600E相比，BRCA1共突變與MS-H-BRAF V600E的GLOH相關(guān)性更高(18.7%比2.8%；P<0.001)。在我們的MTB機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中，(3/241；1.2%)大腸癌患者為MSS，BRAF V600E+合并BRCA1或BRCA2共突變，1例確認(rèn)為生殖系，2例為體細(xì)胞來源，平均gLOH為21.4%，總生存期分別為72+(存活)、17+(存活)和30個月。

結(jié)論：BRAF V600E/BRCA1/2的共存可能代表了晚期MSS CRC的一個獨特的子集，可能具有更好的預(yù)后，并代表著測試新的靶向治療的機(jī)會。在這個子集中進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性臨床驗證試驗是有必要的。

研究資助：無

編譯：陜西省中醫(yī)醫(yī)院 胡博帆

【3563】中性粒細(xì)胞浸潤增加、腫瘤突變發(fā)生率低、負(fù)擔(dān)重和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是RAS基因突變的結(jié)直腸癌的特征

第一作者：Emil Lou, University of Minnesota School ofMedicine, Minneapolis, MN

背景：結(jié)直腸癌(CRC)的腫瘤微環(huán)境(TME)受致癌驅(qū)動因子如KRAS的調(diào)節(jié)。TME包括廣泛的免疫滲透景觀。腫瘤基因組學(xué)如何與免疫細(xì)胞格局相關(guān)聯(lián)還鮮為人知。我們的目的是鑒定RAS野生型(WT)和突變型(MT)大腸癌的免疫細(xì)胞類型，并檢測免疫腫瘤學(xué)(IO)生物標(biāo)志物(如腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、PD-L1、MSI-H/dMMR)在這些腫瘤中的流行情況。我們進(jìn)行了基因組和轉(zhuǎn)錄組分析，以確認(rèn)突變的RAS與免疫浸潤的TME之間的關(guān)聯(lián)，這些免疫浸潤有利于轉(zhuǎn)移，而不是免疫治療的潛在反應(yīng)。

方法：對7801例大腸癌進(jìn)行DNA(NextSeq，592個基因和Wes，NovaSEQ)、RNA(NovaSeq，全轉(zhuǎn)錄組測序)和IHC(Caris生命科學(xué)，菲尼克斯，AZ)的下一代測序。用FA、IHC和NGS檢測MSI/MMR。TMB-H基于每MB>10個突變的截斷值)。免疫細(xì)胞分?jǐn)?shù)由QuantiSeq(Finotello 2019，Genome Medicine)計算。經(jīng)X~2檢驗和Fisher-Exact檢驗，經(jīng)多重比較調(diào)整后p<0.05。

結(jié)果：突變型KRAS出現(xiàn)在48%的mCRC腫瘤中，NRAS為3.7%，HRAS為0.1%。這一分布在小于或>50歲的患者中也是相似的。在MSS腫瘤中，KRAS MT(中位數(shù)細(xì)胞分?jǐn)?shù)6.6%對5.9%)和NRAS MT(6.9%)中性粒細(xì)胞浸潤顯著高于單獨研究密碼子時的中性粒細(xì)胞浸潤。KRAS突變型腫瘤中B細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和成纖維細(xì)胞較低，NRAS腫瘤中B細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞較低(q<0.05)。DMMR/MSI-H在RAS WT(9.1%)明顯高于KRAS(2.9%)和NRAS MT(1.8%)，在HRAS MT腫瘤中最高(60%，q<0.05)；TMB-H在RAS WT(11%)高于KRAS(5.8%)或NRAS(5.1%)MT，在HRAS MT腫瘤中最高(70%，均q<0.05)。在MSS腫瘤中，KRAS MT腫瘤的TMB-H陽性率(3.1%)明顯高于WT(2.1%，q<0.05)，尤其是在KRAS非12/13/61突變(5.5%，vs.2.1%，q<0.05)和G12C突變(4.4%，p<0.05)中。PD-L1的表達(dá)：在MSS腫瘤中，KRAS-G12D(10.4%)和G13MT(11.8%)的突變率高于RAS-WT腫瘤(q<0.05)。

結(jié)論：KRAS和NRAS突變與中性粒細(xì)胞豐度增加相關(guān)，存在密碼子特異性差異，而HRAS突變無差異。總體而言，CD8+T細(xì)胞和B細(xì)胞在KRAS和NRAS突變體中的含量較低；在不同的蛋白質(zhì)變化中可以看到很大的差異性。RAS突變總體上比通常報道的更為普遍，但不隨年齡而變化。這些結(jié)果表明，RAS突變型CRC的TME存在顯著差異，可以識別對免疫腫瘤藥物的不同易感性，并在分子和免疫原性水平上進(jìn)一步詳細(xì)描述了RAS變異體之間的異質(zhì)性。

研究資助：無

編譯：陜西省中醫(yī)醫(yī)院 胡博帆

【3564】LEAP-005：來自結(jié)直腸癌隊列的萊瓦替尼聯(lián)合培溴利珠單抗在先前治療過的實體瘤患者中的2期多隊列研究結(jié)果

作者：Carlos A. Gomez-Roca, Institut Claudius Regaud, Toulouse, France

背景：pembrolizumab(Pbro)，一種抗PD-1抗體，被批準(zhǔn)用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星不穩(wěn)定(msi-H)或錯配修復(fù)(Mmr)缺乏的結(jié)直腸癌患者(PTS)，作為一線治療，以及在氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替克治療后進(jìn)展。在臨床前模型中，多受體酪氨酸激酶抑制劑lenvatinib與抗PD-1治療的聯(lián)合應(yīng)用顯示出協(xié)同抗腫瘤活性。LEAP-005(NCT03797326)正在評估lenvatinib加pbro在既往治療的晚期實體腫瘤患者中的療效和安全性。我們介紹了結(jié)直腸癌隊列的研究結(jié)果。

方法：在這項非隨機(jī)、開放標(biāo)簽的第2期研究中，年齡18歲的成人患者(年齡18歲)具有組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實的轉(zhuǎn)移和/或無法切除的結(jié)直腸癌、按局部確定的非MSI-H/pMMR腫瘤、以前分別接受奧沙利鉑和伊立替康治療、RECIST V1.1可測量的疾病、ECOG PS為0-1，以及可評估PDL1表達(dá)的組織樣本均符合條件。PTS接受Lenvatinib 20 mg qd加pbro 200 mg q3w，共35個療程(~2年)，或直到確認(rèn)病情進(jìn)展、毒性不可接受或撤回同意為止。在臨床受益的患者中，使用lenvatinib的治療可持續(xù)2年以上。主要終點是ORR(根據(jù)RECIST v1.1，由盲法獨立中心評審)和安全性。次要終點包括疾病控制率(DCR)、應(yīng)答持續(xù)時間(DOR)、PFS和OS。腫瘤顯像從治療開始至54周進(jìn)行Q9W，然后Q12W至102周，此后Q24W。

結(jié)果：32例大腸癌患者接受了Lenvatinib加Pbro治療(中位年齡56歲[36~77歲]；男性81%；3 L，91%)，首劑至資料截止期(2020年4月10日)中位時間為10.6mo(5.9~13.1)。ORR為22%(95%CI，9-40；表)。發(fā)生3~5級治療相關(guān)不良反應(yīng)16例(50%)。與治療相關(guān)的不良反應(yīng)導(dǎo)致3例患者停止治療(2級缺血性卒中1例，3級轉(zhuǎn)氨酶升高1例，5級腸穿孔1例)。

結(jié)論：在既往接受治療的晚期非MSI-H/pMMR結(jié)直腸癌患者中，Lenvatinib加Pbro顯示出良好的抗腫瘤活性和可控的安全性。結(jié)直腸癌隊列的登記人數(shù)擴(kuò)大到100人。

臨床試驗信息：NCT03797326

研究贊助商：Eisai Inc., Woodcliff Lake, NJ,USA, and Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ,USA.

編譯：陜西省中醫(yī)醫(yī)院 胡博帆

【3565】循環(huán)腫瘤源性無細(xì)胞DNA（ctDNA）預(yù)測轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)

First Author: Bryant Chee, University of California San Francisco, Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, CA

背景：半數(shù)以上的小轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者（pts）在接受根治性手術(shù)或放療后，無論是否接受輔助化療，都會出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。確定治療后的CTDNA檢測可確定高危PTS，以進(jìn)行額外干預(yù)，消除分子殘留疾病，在這里，我們報告了一項前瞻性觀察研究的結(jié)果，旨在通過敏感的液體活檢確定CTDNA檢測率，并將術(shù)后CTDNA檢測（術(shù)后CTDNA（+））與影像學(xué)MCRC復(fù)發(fā)相關(guān)聯(lián)。方法：在兩個地點前瞻性招募擬接受治療性手術(shù)的MCRC患者。在術(shù)前、術(shù)后3周和多個隨訪時間點采集CTDNA。使用僅血漿的整合基因組和表觀基因組分析（Guardant Reveal，Guardant Health）評估CTDNA的存在。應(yīng)用生物信息學(xué)分類器區(qū)分腫瘤源性DNA和腫瘤源性游離DNA。結(jié)果：在52例患者中，45例（87%）患者的CTDNA后數(shù)據(jù)可用，平均每個患者有4個時間點（范圍1-10）。樣本分析失敗率為1%（2/217）。截至2021年1月1日，影像學(xué)復(fù)發(fā)率為60%，中位隨訪時間為50周（4-192周）。25例ctdna陽性患者中有23例復(fù)發(fā)（陽性預(yù)測值為92%）。平均而言，CTDNA在放射學(xué)復(fù)發(fā)前28周檢測到（平均分別為12周和40周）。ctdna陽性但無復(fù)發(fā)的2例隨訪>3年；1例接受輔助化療，清除ctdna。中位無事件隨訪時間為97（范圍4-192）周，無CTDNA后檢測（）的20例患者中有4例復(fù)發(fā)（陰性預(yù)測值為80%），4例患者中有3例復(fù)發(fā)，盡管CTDNA后（-）也為CTDNA前（-）。我們觀察到CTDNA檢測的靈敏度為85%，特異性為89%。CTDNA（+）和CTDNA（+）的中位放射學(xué)復(fù)發(fā)時間為36周。CTDNA未達(dá)到（危險比7.7:95%Cl，2.6-22.5；P<。001 ) 。

結(jié)論：在接受根治性手術(shù)或放療的MCRC患者中，術(shù)后檢測CTDNA對腫瘤復(fù)發(fā)有較高的PPV，與監(jiān)視顯像相比，中位提前期為6個月。因此，CTDNA有望成為臨床試驗中pt登記的生物標(biāo)志物，并作為監(jiān)測對實驗治療反應(yīng)的終點。在這個低轉(zhuǎn)移性CRC人群中。

研究發(fā)起人：Guardant Health

參考文獻(xiàn)：John Marshall, et al. irculating tumor derived cell-free DNA (ctDNA) to predict recurrence of metastatic colorectal cancer (mCRC) following curative intent surgery or radiation.2021 ASCO, abs3565.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3566】RAMucirumab聯(lián)合TAS102或TAS102單藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌:來自德國AIO (AIO- krk -0316) RAMTAS II/III期試驗IIb期部分的安全性結(jié)果

First Author: Stefan Kasper, University Hospital Essen, West German Cancer Center, Essen, Germany

背景：在標(biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上進(jìn)展的MCRC患者的治療選擇有限。三氟尿苷/替吡拉西（TAS 102）顯著提高難治性MCRC患者的生存率。Ramucirumab（ram）聯(lián)合FOLFIRI被批準(zhǔn)用于二線治療。評估ram聯(lián)合TAS102治療難治性MCRC的療效和安全性是一個強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)。

方法：這是一項開放性abel多中心隨機(jī)研究，從Iib期開始，擴(kuò)展到晚期MCRC患者的aphase III研究。合格的患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受ram（8mg/kg，dl+15，q4w），另一組接受TAS102（35mg/mond1-5和d8-12，q4w，A組），另一組單獨接受TAS102（B組）。主要終點是總生存率。共有145名患者被納入IB期，我們提供了包括前80名治療患者的中期安全性分析數(shù)據(jù)。該試驗被擴(kuò)展到第三階段，共426分。從2020年12月開始，新增281名臨時教師。測試點保持不變。

結(jié)果：Pts（A組40例，B組40例）中位A組2.5個療程，B組2個療程；31例接受治療的A組和32例接受治療的B組過早停止參與治療，主要原因是癌癥進(jìn)展。大多數(shù)患者發(fā)生不良事件（AE）：A組28例（70%）出現(xiàn)3級不良事件（24例與治療相關(guān)），B組27例（6/%，1例與治療相關(guān)），A組更多出現(xiàn)4級不良事件（13例，32例）。5%）比B組（5分，12。5 % ) . 共發(fā)生嚴(yán)重不良事件46例，其中A組27例（10例治療相關(guān)），B組19例（2例治療相關(guān)）。5例嚴(yán)重不良事件（A組3例，B組2例）為致命結(jié)果（A組1例與治療有關(guān)）。在ana-yzedpopulation中，沒有發(fā)生SUSAR。

結(jié)論：安全性分析顯示實驗組AES輕微增加，但無意外事件。沒有過度毒性或不可接受的風(fēng)險。總之，一個有利的風(fēng)險效益概況得到確認(rèn)。基于這些安全性結(jié)果和受試人群對有效治療的持續(xù)需求，試驗被擴(kuò)展到第一階段。

臨床試驗信息：NCT03520946  研究發(fā)起人：Lilly.

參考文獻(xiàn)：Stefan Kasper,  et al. RAMucirumab in combination with TAS102 versus TAS102 monotherapy in metastatic colorectal cancer: Safety results from the phase IIb part of the RAMTAS phase II/III trial of the German AIO (AIO-KRK-0316).2021 ASCO, abs3566.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3567】新輔助化療提高可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的生存率：一個真實的世界NCDB數(shù)據(jù)分析

First Author: Saurabh Parasramka, University of Kentucky, Lexington, KY

背景：根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫，約21%的結(jié)腸癌患者在表現(xiàn)為同步轉(zhuǎn)移性疾病，且術(shù)后生存率僅為14%。肝是迄今為止最常見的轉(zhuǎn)移部位。對于手術(shù)切除術(shù)后可切除和邊界可切除的轉(zhuǎn)移性病變，5年生存率在40-70%之間。新輔助化療的生存優(yōu)勢尚不清楚。本文對國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB2010-2015年治療）247例患者的生存影響進(jìn)行了最新分析。

方法：對20歲及以上原發(fā)性結(jié)腸癌和單器官轉(zhuǎn)移性疾病的成人進(jìn)行肝、肺結(jié)核診斷。所有患者均于診斷一年內(nèi)接受原發(fā)部位手術(shù)、遠(yuǎn)位切除及化療。根據(jù)患者是否接受術(shù)前/圍手術(shù)期（新輔助化療nac）或術(shù)后（輔助化療AC）接受血液治療，將患者分為2組。采用非腳本分析、Kaplan-meier圖、對數(shù)秩檢驗和Cox回歸模型進(jìn)行多變量生存分析。T0評估估計的不確定性，還根據(jù)治療意向原則，僅包括附加手術(shù)和僅化療病例進(jìn)行敏感分析。

結(jié)果：共發(fā)現(xiàn)3247例結(jié)腸癌伴肝或肺轉(zhuǎn)移。大部分2527名患者（77.8%）接受了AC。54.5%為男性，45.5%為女性。在多變量分析，接受NAC治療的患者總生存期（OS）風(fēng)險比（HR）為0.86（0.75-0.98）的優(yōu)勢。與較差生存率相關(guān)的臨床因素包括年齡>75 HR 1.31；正邊距狀態(tài)R1 HR 1.49或R2 HR 2.33；共病指數(shù)$2 HR 1.68；積極的KRAS狀態(tài)HR 1.20；N2病HR1.95；肝轉(zhuǎn)移與肺轉(zhuǎn)移相比HR為1.65；。與生存率提高相關(guān)的因素包括診斷時CEA小于30ng/ml，左側(cè)腫瘤HR為0.64（0.56-0.72）和0.75（0.67-0.84）。

結(jié)論：經(jīng)分析，經(jīng)臨床資料分析，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌合并肝、肺病變可從新輔助化療中獲益。在此設(shè)置中的生存優(yōu)勢以前沒有顯示。研究贊助人：無

參考文獻(xiàn)：Saurabh Parasramka,et al. iNeoadjuvant chemotherapy to improve colon cancer survival in resectable metastatic colon cancer: A real world NCDB data analysis.2021 ASCO, abs3565.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3568】飲食胰島素評分對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者生存率的影響：來自CALGB（Alliance）80405的研究結(jié)果。循環(huán)腫瘤源性無細(xì)胞DNA（ctDNA）預(yù)測轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)

First Author: Katherine DiNardo, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA

背景：飲食誘導(dǎo)胰島素反應(yīng)升高與非轉(zhuǎn)移性彩色直腸癌患者復(fù)發(fā)率和死亡率的增加有關(guān)，但餐后高胰島素血癥是否也影響MCRC患者的進(jìn)展和死亡率，目前尚不清楚。本研究旨在探討膳食胰島素負(fù)荷（DIL）和膳食胰島素指數(shù)（D1）對CRC患者生存率的影響。

方法：本研究是一項前瞻性隊列研究，研究了177名先前未經(jīng)治療的MCRC患者，他們參加了一項系統(tǒng)化療加生物制劑的三期試驗，他們在化療開始后一個月內(nèi)報告飲食攝入量。Dll是一個函數(shù)的食物胰島素指數(shù)和報告的食品頻率問題報告的能源含量由DIL除以tota能量攝入計算。主要終點總生存率（0S）。次要終點為無進(jìn)展生存因子（survivalPFS）和治療相關(guān)不良事件（T-RAES）。主要的統(tǒng)計測試是趨勢測試，該試驗使用膳食胰島素評分的五分之一的中值作為連續(xù)變量進(jìn)行。Cox比例危險度回歸用于調(diào)節(jié)潛在共焦因子，包括分配治療臂、已知預(yù)后因素、共病、體重指數(shù)和體力活動。

結(jié)果：DIL越高，OS越差（ptrend=0.04）；與對照組相比，最高五分位數(shù)的患者存活34.1個月最低五分位數(shù)為27.7個月（Cox風(fēng)險比[HR]1.22，95%置信區(qū)間[CI]0.99-1.51）。較高的DII與高血壓無顯著相關(guān)更差的OS（HR 1.18，95%CI 0.94-1.48，ptrend=0.09）。沒有顯著差異膳食胰島素評分與PFS的關(guān)系。飲食胰島素評分對生存率的影響在胰島素信號通路中的各種分子標(biāo)記物，包括C肽、脂聯(lián)素、IGF-1，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7。高胰島素飲食評分與任何TRAE的風(fēng)險顯著相關(guān)。DIL大于中位數(shù)的人有任何TRAE的發(fā)生率為75.4%，而DIL小于或等于的患者為70.8%等于中位數(shù)（HR 1.19，95%CI 1.03-1.38，p=0.02）；最顯著的相關(guān)性是中性粒細(xì)胞減少（HR 1.30，95%CI 1.05-1.61，p=0.01）腹瀉（HR 1.43，95%CI 1.00-2.06，p=0.05）。

結(jié)論：更高的DIL在既往未經(jīng)治療的患者中，DIL和DII升高與TRAEs增加顯著相關(guān)mCRC公司。這些發(fā)現(xiàn)可能會為患者提供未來的飲食建議與mCRC合作。分子機(jī)制的進(jìn)一步研究這些聯(lián)系是有道理的。

Clinical trial information: NCT00265850.Research Sponsor: U.S. National Institutes of Health, Pharmaceutical/BiotechCompany.

參考文獻(xiàn)：Katherine DiNardo,  et al. iInfluence of dietary insulin scores on survival in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from CALGB (Alliance) 80405.2021 ASCO, abs3568.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3570】MODUL第2隊列的探索性生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)：氟嘧啶+貝伐單抗±阿替唑單抗維持治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的適應(yīng)性2期信號尋求試驗

First Author:Josep Tabernero, Vall d’Hebron University Hospital and Institute of Oncology (VHIO), IOB-Quiron, UVic-UCC, Barcelona, Spain

背景：MODUL是一種適應(yīng)性強(qiáng)的第二階段信號尋求試驗測試新藥，作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(MCRC)患者預(yù)定亞組的一線療法。先前報道的結(jié)果表明，在用FOLFOX+貝伐單抗誘導(dǎo)后，在氟嘧啶(FP)/貝伐單抗的一線維持治療中加用阿替唑單抗并不能改善BRAFwtmCRC的療效結(jié)果。鑒于這些療效結(jié)果，我們對腫瘤樣本進(jìn)行了探索性評估，以深入了解可能影響維持治療療效的因素，并為BRAFwtmCRC的適當(dāng)治療策略提供指導(dǎo)。

方法：對BRAFwt腫瘤患者(隊列2)，實驗治療方案為FP/貝伐單抗+阿替唑單抗。主要療效終點：無進(jìn)展生存期(PFS)。總生存期(OS)是次要終點。對104例患者的檔案組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)(IHC)分析，分別為PD-L1、CD8/GRB/FoxP3。用SP142抗體進(jìn)行PD-L1IHC分析，比較對照組和實驗組PD-L1low(IC0-1)和PD-L1high(IC>1)與PFS和OS的相關(guān)性。CD8/GRB/FoxP3三重染色評價與療效的關(guān)系。

結(jié)果：在隊列2中，445例BRAFwtmCRC患者被隨機(jī)分為維持治療組(2：1)。104例患者的檔案樣本被分析：FP/貝伐單抗+阿替唑單抗(n=82)，F(xiàn)P/貝伐單抗(n=22)。PD-L1的生物標(biāo)記物可評估群體(BEP)：FP/貝伐單抗+阿達(dá)唑單抗n=81[PD-L1lown=35(43%)；PD-L1Highn=46(57%)]；FP/貝伐單抗n=22[PD-L1lown=16(72%)；PD-L1Highn=6(28%)]。CD8/GRB對FP/bevacizumab+atezolizumab和FP/bevacizumab的BEP分別為n=50和n=16。PD-L1high組[PFS：HR=1.5(95%CI 0.45±4.8)，p=0.51；OS：HR=1.3(95%CI 0.38±4.1)，p=0.71]或PD-L1low組[PFS：HR=0.92(95%CI 0.47±1.8)，p=0.81]與FP/bevacizumab組比較，PFS或OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義[PFS：HR=0.92(95%CI 0.47-1.8)，p=0.81；OS：HR=0.78(95%CI 0.4±1.5)，p=0.48]。CD8/GrBhigh[PFS：HR=0.73(95%CI 0.27-2.0)，p=0.55；OS：HR=0.66(95%CI 0.24-1.8)，p=0.44]、CD8/GrBlow[PFS：HR=1.0(95%CI 0.42-2.5)，p=0.96；OS：HR=0.73(95%CI 0.3-1.8)，p=0.5]，F(xiàn)oxP3 high[PFS：HR=0.97(95%CI 0.37-2.5)，p=0.95；OS：HR=0.95(95%CI 0.36？2.5)，p=0.91]；FoxP3 low[PFS：HR=0.73(95%CI 0.29-1.9)，p=0.53]；OS：HR=0.5(95%CI為0.19±1.3)，p=0.18]。

結(jié)論：PD-L1、CD8/GRB和FoxP3可能不是BRAFwtmCRC的預(yù)測指標(biāo)。在這種情況下，需要進(jìn)一步分析以進(jìn)一步評估潛在的預(yù)測和預(yù)測反應(yīng)因素。

臨床試驗信息：NCT02291289

研究資助：F. Hoffmann-La Roche Ltd.

參考文獻(xiàn)：Josep Tabernero,et al.Exploratory biomarker findings from cohort 2 of MODUL: An adaptable,phase 2, signal-seeking trial of fluoropyrimidine + bevacizumab ±atezolizumab maintenance therapy for BRAFwtmetastatic colorectal cancer.2021 ASCO.abs 3570.

編譯：陜西省中醫(yī)醫(yī)院 胡博帆

【3571】接受貝伐單抗序貫和聯(lián)合化療的未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療反應(yīng)和疾病動態(tài)：3期試驗分析(AIO KRK0110，XELAVIRI研究)

First Author:Annika Kurreck, Charité University Medicine Berlin, Berlin, Germany

背景：早期反應(yīng)參數(shù)，如早期腫瘤縮小、反應(yīng)深度和DPR時間代表探索性終點，可作為早期療效終點和長期結(jié)果的潛在預(yù)測指標(biāo)。在一項隨機(jī)的III期試驗中，我們分析了這些終點與貝伐單抗序貫化療(初始氟嘧啶)和聯(lián)合化療(初始氟嘧啶加伊立替康)的相關(guān)性。

方法：在XELAVIRI試驗中分析DPR(從基線改變?yōu)樽钚∧[瘤直徑)、ETS(首次重新評估時腫瘤直徑減少20%)和DPR時間(DPR圖像研究隨機(jī)化)。此外，根據(jù)治療臂、分子亞群和性別，以ETS作為分層參數(shù)(ETS與非ETS)評估無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

結(jié)果：370例患者可用于分析早期治療反應(yīng)參數(shù)。與序貫療法組相比，首次聯(lián)合用藥組的ETS發(fā)生率(60.9%比43.5%；p=0.001)和有效率(-40.0%比-24.7%；p<0.001)明顯提高。RAS/BRAF野生型患者的ETS和DPR明顯改善。與女性患者相比，男性患者在中位DPR(男性：-40.0%對-22.2%；p<0.001；女性：-34.0%對-24.4%；p=0.13.)和ETS發(fā)生率(男性：64.8%對40.2%；p<0.001；女性：52.5%對49.3%；p=0.73)方面明顯受益。ET的成功與生存期的改善有關(guān)，與治療組(PFS：P<0.001；OS：P=0.012)和分子亞組(PFS：P<0.001；OS：P<0.001)無關(guān)。男性患者接受ETS后的生存收益有統(tǒng)計學(xué)意義(PFS：P<0.001，HR 0.532(0.409-0.692)；OS：P<0.001，HR 0.574(0.437-0.756))，而依賴ETS的女性患者的PFS(P=0.107)和OS(P=0.965)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)論：在XELAVIRI試驗中，伊立替康與貝伐單抗聯(lián)合治療可改善mCRC患者的ETS和DPR。RAS/BRAF野生型腫瘤患者早期反應(yīng)參數(shù)明顯改善，提示對伊立替康治療高度敏感。ETS對PFS和OS有預(yù)測作用，與ARM治療無關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)更多地是由男性患者推動的，而不是女性患者，這可能表明ETS可能不太能預(yù)測老年女性人群的長期結(jié)果。

研究資助：Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie

參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：Annika Kurreck,et al.Treatment responses and disease dynamics in patients with untreated metastatic colorectal cancer receiving bevacizumab-based sequential versus combination chemotherapy: Analysis of a phase 3 trial (AIO KRK0110,XELAVIRI study).2021 ASCO.abs 3571.

編譯：陜西省中醫(yī)醫(yī)院 胡博帆