免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活了針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，使癌癥治療發(fā)生了革命性的變化。然而，這些藥物對(duì)大量的患者--包括結(jié)直腸癌患者--并不那么有效。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)麻省總醫(yī)院和瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)的研究人員對(duì)某些類型的結(jié)直腸癌為什么對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑沒(méi)有反應(yīng)提供了新見(jiàn)解，并開(kāi)發(fā)出一種克服其抵抗性的策略。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在PNAS期刊上，論文標(biāo)題為“Dendritic cell paucity in mismatch repair-proficient colorectal cancer liver metastases limits immune checkpoint blockade efficacy”。

論文共同通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)教授Rakesh K. Jain博士說(shuō)，“結(jié)直腸癌是美國(guó)和全世界癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。結(jié)直腸癌患者死亡的一個(gè)主要原因是出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，即癌癥擴(kuò)散到肝臟。”

Jain解釋說(shuō)，大多數(shù)擴(kuò)散到肝臟的結(jié)直腸癌對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑沒(méi)有反應(yīng)。當(dāng)這些作者將這些結(jié)直腸癌細(xì)胞注射到小鼠后腹的皮下時(shí)（在這些動(dòng)物中研究癌癥最常用的方法），這些癌細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)良好，與結(jié)直腸癌患者的情況不同。為了解決這一差異，他們決定采取一種稱為原位移植的方法，將這些結(jié)直腸癌細(xì)胞注射到相關(guān)的解剖部位，例如原發(fā)性結(jié)直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)的結(jié)腸，以及這些細(xì)胞轉(zhuǎn)移的肝臟。

論文共同通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)副教授Dai Fukumura博士說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)這些結(jié)直腸癌小鼠模型對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有很強(qiáng)的抵抗力，與患者的情況類似。我們的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了癌細(xì)胞的生長(zhǎng)環(huán)境如何影響免疫療法的有效性。另外，最重要的是，它們表明這些原位移植的癌癥模型應(yīng)該被用來(lái)研究對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的抵抗性，就像在結(jié)直腸癌患者身上觀察到的那樣。”

結(jié)腸類癌瘤病理圖，圖片來(lái)自Wikipedia/CC BY-SA 3.0。

為了確定肝轉(zhuǎn)移瘤如何對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷產(chǎn)生抵抗性，Jain和他的同事們調(diào)查了小鼠肝轉(zhuǎn)移瘤中存在的免疫細(xì)胞組成，并將其與皮下注射的結(jié)直腸癌細(xì)胞進(jìn)行比較。

論文第一作者、麻省總醫(yī)院研究員William W. Ho博士說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移瘤缺乏某些免疫細(xì)胞--樹(shù)突細(xì)胞，它們是可以殺死癌細(xì)胞的稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞的其他免疫細(xì)胞的激活所需要的。我們?cè)诨颊呱砩峡吹搅祟愃频那闆r--他們的肝臟轉(zhuǎn)移瘤缺乏樹(shù)突細(xì)胞和活化的T細(xì)胞。”

當(dāng)這些作者增加了肝轉(zhuǎn)移瘤中樹(shù)突細(xì)胞的數(shù)量（通過(guò)給小鼠提供一種叫做Flt3L的生長(zhǎng)因子），這種處理導(dǎo)致腫瘤內(nèi)的細(xì)胞毒性T細(xì)胞增加，并使腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑變得敏感。

論文共同通訊作者、日內(nèi)瓦大學(xué)免疫學(xué)教授Mikael J. Pittet博士說(shuō)，“我們的研究強(qiáng)調(diào)了免疫治療研究中原位移植腫瘤模型的重要性，并強(qiáng)調(diào)了樹(shù)突細(xì)胞對(duì)于有效的免疫檢查點(diǎn)阻斷的相關(guān)性。它還指出了開(kāi)發(fā)可以有效控制抵抗性結(jié)直腸癌的新療法的可能性。例如，F(xiàn)lt3L和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合使用是一種令人關(guān)注的值得在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估的治療方案。”

參考資料： William W. Ho et al. Dendritic cell paucity in mismatch repair-proficient colorectal cancer liver metastases limits immune checkpoint blockade efficacy. PNAS, 2021, doi:10.1073/pnas.2105323118.