如腸癌發現腫瘤時已達第四期，會以藥物為主要治療手段，主要是以混合式化療配合標靶藥物。主要標靶藥分為兩類，抗表皮生長因子受體的單株抗體（anti-EGFR antibody）及抗血管內皮生長因子的單株抗體（anti-VEGF antibody），此治療策略沿用了近10年。至近年有研究顯示，約5%的第四期腸癌病人屬于高微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI），免疫治療比傳統化療加標靶藥于此類病人更為有效。

MSI是其中一個可用于免疫治療的生物標記（biomarker）。人體新陳代謝過程中會復制DNA，但有時會出錯，譬如細胞在紫外線照射下，引致基因損傷。正常情況下，身體會修復這些錯誤，但當修復系統未能糾正錯誤時，會導致基因微衛星序列改變，出現高微衛星不穩定（MSI-H），增加患癌風險。

免疫治療原理跟化療截然不同，是透過激活病人自身免疫系統的抗癌機能，消滅癌細胞；最常用的免疫治療為免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors）。使用免疫治療最大好處，是副作用較少；而且一旦腫瘤對藥物有反應，就會產生「長尾效應」，即使治療結束，停止用藥，患者自身免疫系統仍會持續發揮抗癌作用，延長病人存活期的效果顯著。

全面驗基因 配對標靶藥

傳統上，絕大部分晚期腸癌患者也會檢查RAS基因，以確定是否適合采用抗表皮生長因子受體（anti-EGFR）的標靶藥。有數據顯示，45%的腸癌患者會發生KRAS基因突變，Amgen首個KRAS-G12C抑制劑sotorasib(AMG510）于2019 年 5 月 23 日獲得美國 FDA 批準治療結直腸癌（CRC）的孤兒藥資格。

但近年研究進一步顯示，不少基因變異如NTRK、HER2、BRAF等，也有相對應標靶藥可供采用；因此，病人可考慮接受較全面基因測試，以配對合適標靶藥。

除此以外，以往病人在第一、二線化療藥失效后，藥物選擇不多，但近年相繼推出了新的化療藥物；整體而言，傳統化療失效的病人，近年有更多治療選擇，有效延緩病情發展。