在美國，結直腸癌的發病率和死亡率在2016年至2019年間每年下降2%~4%，這可能歸功于CRC的篩查，尤其是多靶點糞便DNA（mt-sDNA）檢測。

 2016年6月，美國預防服務工作組（USPSTF）發布了一項使用一系列可接受的篩查方式（內窺鏡、影像及基于糞便的檢測）進行結直腸癌（CRC）篩查的A級建議。1 這是USPSTF首次將多靶點糞便DNA檢測（mt-sDNA，multitarget stool DNA）作為可接受的CRC篩查方式。

2021年9月，《JAMA Network Open》發表的一項利用縱向商業和醫療保險管理索賠數據庫分析顯示，從2016年8月到2019年7月，45歲及以上人群中多靶點糞便DNA（mt-sDNA）檢測的使用穩（越）步（來）增（越）加（多）：45-49歲，mt-sDNA檢測比例從1.1%，2.8%上升至10.3%，50歲及以上，mt-sDNA檢測比例從1.9%，5.9%上升至14.2%。2 在此期間，結腸鏡檢查和非mt-sDNA檢測的使用保持穩定，而化學法糞便潛血檢測（FOBT）下降。

*USPSTF已經注意到了化學法糞便潛血檢測（FOBT）的下降，并意識到FOBT不如免疫法糞便潛血檢測（FIT）靈敏度高，他們可能會勸阻FOBT的臨床使用

說到多靶點糞便DNA（mt-sDNA）的檢測產品，其代表就是Cologuard。Cologuard是美國分子診斷公司 Exact Sciences（精密科學）于2008年開發，并最終在2014年獲FDA批準上市的非侵入性結直腸癌篩查產品，適用于篩查兩性45歲及以上具有結直腸癌平均風險的人群。

Cologuard的多靶點，主要體現在三類獨立的生物標志物上（根據其SSED文件內容，共包括11種不同的生物標志物3）：

1）以基因啟動子區甲基化為特征的表觀遺傳DNA變化為目標：具體的甲基化基因靶點包括N-Myc下游調控基因NDRG4和BMP3，已被證明在CRC中高甲基化，將提純的核酸通過亞硫酸氫鹽處理使沒有甲基化的C轉化為U，并使用特異性識別甲基化序列的引物和探針進行檢測；

2）針對KRAS基因中的7個特定點突變：KRAS在CRC中的突變頻率為44.7%，主要集中在KRAS基因第二外顯子的12,13號密碼子位置，檢測KRAS的7個熱點突變（G12A，G12C，G12D，G12R，G12S，G12V及G13D）能夠識別90%以上的KRAS基因突變；

3）基于非DNA的，用于檢測大便隱血中的血紅蛋白：CRC篩查的常規手段，采用免疫法糞便潛血檢測（FIT），靈敏度更高；

此外，β-肌動蛋白（ACTB）作為一種內參基因，用于確認和定量每個樣本中存在的人類DNA總量，指導結果的判讀及監測樣本質量。

Cologuard的最終結果是基于患者個體甲基化、突變和血紅蛋白檢測結果的綜合評分確定的。該評分是通過將患者的個體甲基化、突變和血紅蛋白測定結果乘以一個常數標記特定權重因子來計算的。這些單獨加權的評分結果的總和決定了綜合評分（范圍0-1000），然后將其與分界值（183，即>183為陽性）進行比較。

臨床性能方面，Cologuard對結直腸癌（CRC）的檢測靈敏度為92.3%，對進展期腺瘤（AA）的檢測靈敏度為42.4%，NPV分別為99.94%和94.79%，均優于FIT（CRC，73.8%；AA，23.8%）。

來源于Cologuard的SEED文件

為什么Cologuard在結直腸癌篩查中的應用越來越多呢？

這主要是因為Exact Sciences采取了直接面向消費者的營銷策略，其次美國醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）將Cologuard納入聯邦醫療保險Medicare，這可能是其檢測穩步增加的原因，這種增加的趨勢有助于提高CRC的篩查率。除此以外，FDA進一步擴大Cologuard的適應癥：將篩查年齡擴大到≥45歲的人群也會提高其市場規模和應用。

NCCN最新版的結直腸癌篩查指南（2021.V2版），將CRC的篩查年齡從≥50歲修改改成了≥45歲，同時，將 stool DNA test（糞便DNA檢測）正式更名為mt-sDNA test（多靶點糞便DNA檢測），并將建議篩查周期從周期不明確改為建議每3年一次。5

 NCCN V2.2021 CRC Screening

看國內多靶點糞便DNA檢測                

Exact Sciences的Cologuard于2014年上市，至今7年，盡管其標志物和檢測靶點并無專利保護，但國內外未曾有類似mt-sDNA檢測產品上市，直至2020年11月，杭州諾輝健康針對結直腸癌篩查的“常衛清（Coloclear）”獲得NMPA的批準上市。

臨床性能方面，“常衛清”對結直腸癌（CRC）的檢測靈敏度為91.94%，對進展期腺瘤（AA）的檢測靈敏度為63.47%；針對CRC和AA篩查特異性為 87.08%；CRC篩查陰性預測值 99.6%。6

2021年1月18日，國家癌癥中心中國結直腸癌篩查與早診早治指南制定專家組發布的《中國結直腸癌篩查與早診早治指南（2020,北京）》將mt-sDNA檢測產品“常衛清”納入結直腸癌篩查工具，推薦檢測周期為每3年一次。7

2021年8月，諾輝健康公布21H1業績，CRC篩查產品“常衛清”實現收入1,420萬元人民幣，同比增長149%，實發貨量約1,211,500盒，同比增長392%�？梢妋t-sDNA在中國CRC篩查中也越來越多。

結直腸癌的發生發展大多遵循“腺瘤—癌”序列，從癌前病變進展到癌一般需要5～10年的時間，為疾病的早期診斷和臨床干預提供了重要時間窗口。及早篩查將有助于通過適宜臨床干預降低CRC發病率和死亡率。

參考資料：  1.Bibbins-Domingo  K, Grossman  DC, Curry  SJ,  et al; US Preventive Services Task Force.  Screening for colorectal cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement.   JAMA. 2016;315(23):2564-2575. 2.Fisher  DA, Princic  N, Miller-Wilson  LA, Wilson  K, Fendrick  AM, Limburg  P.  Utilization of a colorectal cancer screening test among individuals with average risk.   JAMA Netw Open. 2021;4(9):e2122269.  3.Stool DNA-Based Colorectal Cancer Screening Test Cologuard，SUMMARY OF SAFETY AND EFFECTIVENESS DATA (SSED). 4.Souverijn John H M,Multitarget stool DNA testing for colorectal-cancer screening.[J] .N Engl J Med, 2014, 371: 187. 5.NCCN Guidelines Version 2.2021 Colorectal Cancer Screening. 6.KRAS 基因  突變及 BMP3/NDRG4 基因甲基化和便隱血聯合檢測試劑（PCR 熒光探針法-膠體金法）技術審評報告. 7.國家癌癥中心中國結直腸癌篩查與早診早治指南制定專家組，《中國結直腸癌篩查與早診早治指南（2020,北京）》.