荷蘭癌癥研究所的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)NICHE研究的新發(fā)現(xiàn)，是一項(xiàng)創(chuàng)新的II期臨床試驗(yàn)。醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家Myriam Chalabi及其同事在4月6日將研究結(jié)果發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上。研究發(fā)現(xiàn)，患有結(jié)腸癌但遠(yuǎn)處無(wú)轉(zhuǎn)移的患者可以在等待手術(shù)的同時(shí)接受短期免疫治療，患者自身的免疫細(xì)胞可以在很短的時(shí)間內(nèi)縮小或清除癌細(xì)胞。在患有特定亞型結(jié)腸癌（MSI）的患者中，有100％的患者從治療中受益。MSS類(lèi)型患者中有25％受益。

 新輔助免疫療法

手術(shù)前的免疫療法稱為新輔助免疫療法。目的是在大腫瘤的情況下防止癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，從而使手術(shù)更加容易。該療法的主要思想是在切除腫瘤之前使免疫系統(tǒng)熟悉所有腫瘤變異，使系統(tǒng)能夠更好地響應(yīng)。結(jié)腸癌是繼黑色素瘤之后的第二種癌癥，荷蘭癌癥研究所的研究人員已在科學(xué)期刊上證明了新輔助免疫療法的作用，其他類(lèi)型腫瘤的研究仍在進(jìn)行中。

40名患有兩種結(jié)腸癌亞型的患者參加了NICHE研究。其中有20個(gè)具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）亞型，這意味著該腫瘤高度易突變，會(huì)導(dǎo)致數(shù)百個(gè)突變。在所有非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中，有15％患有這種類(lèi)型，該療法在所有20例患者中均有效。項(xiàng)目經(jīng)理Myriam Chalabi說(shuō)：“這個(gè)小組的緩解率很高。但是100％的利率是史無(wú)前例的。你不希望它會(huì)那么好。”

首次靜脈給藥后約四個(gè)星期，患者接受了手術(shù)。在那短時(shí)間內(nèi)，絕大多數(shù)的腫瘤已完全或幾乎完全清除。“我們可以清楚地看到腫瘤的位置，但患者自身的免疫細(xì)胞已經(jīng)清除了癌細(xì)胞。”

先前的研究已經(jīng)表明，免疫療法可有效治療這一亞組的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。有一個(gè)很好的科學(xué)解釋?zhuān)捍嬖诘男峦蛔冊(cè)蕉啵�腫瘤就越具有非自身性，從而促進(jìn)免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用。

“微衛(wèi)星穩(wěn)定”亞型結(jié)腸癌患者的緩解率為25％

NICHE研究中的其余20名患者患有微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）腫瘤。相反，已知這種類(lèi)型的腫瘤對(duì)免疫療法反應(yīng)不好。令他們驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，這一組患者中有25％的反應(yīng)也很好。鑒于所有非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中有85％患有這種類(lèi)型，這是一個(gè)有希望的結(jié)果。

研究人員正在實(shí)驗(yàn)室中的MSS組中尋找這種令人驚訝的高緩解率的解釋。首先，這并不容易。Chalabi說(shuō)：“我們調(diào)查了所有常見(jiàn)的犯罪嫌疑人，但這不是原因。例如，我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與黑色素瘤相同的預(yù)測(cè)因素。但是最終，我們確實(shí)找到了一種新的生物標(biāo)志物。如果在后續(xù)研究中證明該標(biāo)志物具有預(yù)測(cè)性，則可以提供一種簡(jiǎn)單的方法來(lái)鑒定患有黑色素瘤的患者。可以從免疫治療中受益的MSS腫瘤。”

新輔助研究的一個(gè)重要的附加優(yōu)勢(shì)是，它們使免疫療法對(duì)切除的癌組織的精確作用得以確定，具體針對(duì)各個(gè)患者。從這個(gè)意義上講，隨著實(shí)驗(yàn)室工作和臨床實(shí)踐的日益融合，新輔助療法正在推動(dòng)癌癥研究的一場(chǎng)革命。

像NICHE這樣的開(kāi)拓性新輔助藥物研究也對(duì)腫瘤外科醫(yī)生的工作產(chǎn)生了重大影響。這些研究取決于他們的信任：外科醫(yī)生是否愿意接受等待和不確定性？Myriam Chalabi說(shuō)：“我們的外科醫(yī)師從一開(kāi)始就非常熱情，否則我們將永遠(yuǎn)無(wú)法進(jìn)行試驗(yàn)。” 因此，NICHE研究的首要目的是證明手術(shù)可以安全地，按計(jì)劃進(jìn)行，并且術(shù)后并發(fā)癥不會(huì)比預(yù)期的多——事實(shí)確實(shí)如此。

可以免除手術(shù)嗎？

與患者一樣，研究人員對(duì)NICHE研究的結(jié)果感到非常滿意。Chalabi說(shuō)：“平均而言，大腫瘤平均在四周內(nèi)縮小或完全清除是一個(gè)了不起的前所未有的結(jié)果。我們從未見(jiàn)過(guò)100％的緩解率。” 而一些患者在試驗(yàn)中提出的問(wèn)題是，是否可以完全省去手術(shù)。

Chalabi警告說(shuō)，這還為時(shí)過(guò)早，因?yàn)榧词乖谑中g(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤已經(jīng)消退，也不可能事先知道誰(shuí)將做出完全反應(yīng)，即使借助掃描也是如此。 因此，研究人員需要找到以下問(wèn)題的答案：他們?nèi)绾卧谑中g(shù)前盡可能地了解患者是否會(huì)完全緩解？“這并不容易，但是我們正努力解決它。”

一旦腫瘤完全或幾乎完全清除，患者仍然會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性是多少？Chalabi說(shuō)：“我們認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)非常低。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了黑色素瘤。但是，首先，我們需要對(duì)患者進(jìn)行治療并對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)，然后才能回答這個(gè)問(wèn)題。”

因此，NICHE研究將繼續(xù)進(jìn)行，并將增加患者的數(shù)量，對(duì)他們進(jìn)行至少三年的監(jiān)視，以查看是否還有疾病。Chalabi說(shuō)：“只有在那時(shí)，新療法才能被視為標(biāo)準(zhǔn)療法。” 同時(shí)，許多新的研究將在實(shí)驗(yàn)室中使用這些患者的腫瘤材料進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。研究人員將使用先進(jìn)的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)和所謂的液體活檢技術(shù)來(lái)尋找血液中腫瘤DNA的痕跡。

參考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-04-immunotherapy-prior-surgery-effective-colon.html

【2】Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers, Nature Medicine (2020). DOI: 10.1038/s41591-020-0805-8 , https://nature.com/articles/s41591-020-0805-8