結直腸癌(CRC)是全球第三大癌癥，每年約有120萬新確診病例，其中超過60萬名患者直接或間接死于該病。由于發病隱匿，早期癥狀不明顯，多數患者確診時疾病已進展至中晚期或發生轉移，5年生存率很不理想。

2019年NCCN年會上，科羅拉多大學癌癥中心發展治療項目聯合主任Wells A.Messersmith博士表示，轉移性結直腸癌(mCRC)的5年生存率只有11%左右，是結直腸癌領域目前最大的空白。

2017版《中國結直腸癌診療規范》在推廣規范治療的同時，著重突出了靶向治療和免疫治療在結直腸癌臨床治療中的應用，包括在三線治療中增加瑞戈非尼的治療選擇，對特殊類型的BRAF突變結直腸癌也增加了強力三藥+靶向治療的理念，以期改善這類預后極差患者的生存期。

2019新版NCCN指南針對dMMR和MSI-H亞型的晚期或轉移性結直腸癌患者，也給出了新的一線免疫治療方案，即納武利尤單抗(O藥)或帕博利珠單抗(K藥)，以及納武利尤單抗聯合伊匹木單抗(Y藥)。該方案同時也適用于早期dMMR和MSI-H患者的二線/三線治療。

免疫療法利用人體的免疫系統來瞄準并摧毀癌細胞。相比于傳統化療，免疫療法的毒性要小很多。然而，只有一小部分結直腸癌(CRC)患者對當前的免疫治療產生應答。為此，美國印第安納大學梅爾文分校和Bren Simon綜合癌癥中心的研究人員試圖尋找結直腸癌免疫治療的新靶標。

令人振奮的是，他們真的找到了!相關研究結果近日發表在《JCI Insight》上。研究人員確定，ST2是一種新的免疫檢查點，可以讓免疫治療變得更有效。

免疫檢查點是免疫系統的重要組成部分，其作用是防止免疫細胞破壞健康細胞。T細胞是一種免疫系統細胞，它可以攻擊外來入侵者，如感染，并能對抗癌癥。但癌癥很棘手，腫瘤微環境通過激活檢查點分子等手段來制造障礙，從而阻止T細胞攻擊癌細胞。

在腫瘤微環境中，人體免疫系統知道有地方出問題了，并發出了應激信號，如警報蛋白白介素-33(IL-33)，該蛋白會引入一種免疫細胞——巨噬細胞，該細胞表達ST2(IL-33的受體)來提供幫助激活免疫反應。但起初表現良好的免疫反應，很快就不堪重負，巨噬細胞反倒成為治療結腸癌的敵人。

ST2是IL-33調節免疫細胞擴增和免疫反應的重要功能受體。此前，不少研究發現在CRC微環境中存在較多的ST2陽性細胞和調節T細胞(Treg)。而ST2陽性細胞密度的增加與Treg在腺瘤或者CRC微環境中的累積有關，提示IL-33/ST2通路可能是免疫抑制的潛在因素，并會影響CRC患者的疾病進展和預后。

而在此項研究中，研究人員利用患者的腫瘤遺傳數據進行了研究，發現ST2高表達的患者的T細胞功能減弱了。研究人員使用來自IU Simon綜合癌癥中心組織庫的腫瘤組織樣本，發現了從早期到晚期結直腸癌腫瘤組織樣本中，巨噬細胞中的ST2均大量表達。

在所有患者樣本中，研究者都能識別出表達ST2的巨噬細胞，這可能意味著這些ST2巨噬細胞有望作為治療靶點。

在臨床前小鼠模型中，研究人員發現，通過靶向表達ST2的巨噬細胞，能夠減緩腫瘤的生長。通過耗盡這些抑制性細胞，T細胞在對抗癌癥中變得更加活躍。

研究人員還在探索結合現有免疫療法(比如PD-1抑制劑)的聯合療法，它可直接促進T細胞，而攻擊巨噬細胞上的ST2則可通過阻止這些免疫檢查點來增加T細胞。他們計劃進一步研究，并繼續開發針對ST2靶點的免疫療法。

好醫友劃重點：將位于不同免疫細胞上的兩個檢查點進行聯合，有望提高現有免疫治療的反應率，起到“1+1>2”的效果，比如，“O藥+Y藥”的組合，就是成功的例子。