原文刊于:中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會 . 中國結直腸癌骨轉移多學科綜合治療專家共識（2020 版） [J/CD]. 中華結直腸疾病電子雜志 , 2020, 9(3): 217-221.

摘要

隨著結直腸癌患者生存時間的延長，影像學技術的進步，結直腸癌骨轉移的發生率逐漸上升。因此在控制原發灶的同時，骨轉移的早期診斷與治療不容忽視。目前，關于結直腸癌骨轉移可供參考的證據非常有限。在此背景下，中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會針對結直腸癌骨轉移的臨床特點、診斷治療、隨訪監測等方面的問題和爭議，組織多學科專家綜合國內外相關研究，結合臨床實踐，經過討論和投票，最終形成中國結直腸癌骨轉移多學科綜合治療專家共識（2020版），旨在為臨床醫師處理結直腸癌骨轉移提供更為詳細的多學科治療策略。

結直腸癌骨轉移會引起疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等一系列骨相關事件（skeletal related events，SREs），嚴重影響患者的生活質量。在控制結直腸癌原發灶的同時，積極預防和治療骨轉移不容忽視。但是，關于結直腸癌骨轉移可供參考的證據非常有限，中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會組織多學科專家發布本共識，旨在為處理結直腸癌骨轉移提供更為詳細的多學科診療策略。

一、方法學

1. 專家小組的構成：專家組成員以中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會為主，覆蓋全國13個省、市、自治區，專業方向包括結直腸外科、骨科、腫瘤內科、腫瘤放療科、放射影像科、病理科、心理科等。

2. 聲明：組織專家撰寫初稿，隨后召開共識研討會，討論初稿存在的問題和相關循證醫學證據，再針對診療過程設定相關問題，在線征詢專家組所有專家代表的意見，匯總后進行逐一修訂匯編成稿。

3. 共識一致性級別：（1）投票100%一致：所有專家完全達成共識，一致推薦；（2）投票75%~99%一致：絕大多數專家達成共識，推薦；（3）投票50%~74%一致：多數專家達成共識，少數專家存在分歧但推薦；（4）投票＜50%一致：不推薦。

二、臨床特點

結直腸癌骨轉移的發生率約為10%~15%，且預后較差，5年生存率甚至低于5%［1-3］。有研究表明，直腸癌、淋巴結轉移、異時性肺轉移是骨轉移發生的高危因素，同時，初始性骨轉移和結腸癌骨轉移是影響患者生存的危險因素［3-4］。結直腸癌骨轉移最常見的表現是侵犯部位疼痛，伴或不伴有神經壓迫癥狀。從原發腫瘤的部位來看，直腸癌較結腸癌骨轉移發生率高，轉移部位最常見于椎骨，其次是骨盆［5-7］；左半結腸癌主要向椎骨轉移，而右半結腸癌往往向四肢長骨轉移［8］ 。結直腸癌骨轉移常合并其他臟器轉移，最常見的是合并肺轉移和肝轉移［4，9］ 。骨轉移按病變特征可分為以下3種類型，溶骨性、成骨性和混合性。大部分結直腸癌骨轉移表現為溶骨性破壞［10］。

三、診斷方法

病理學診斷是結直腸癌骨轉移確診的金標準，在病理診斷不明確的情況下，骨轉移的診斷主要依靠放射性核素顯像（emission computed tomography，ECT）、X線、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography-computer tomography，PET-CT）等影像學檢查。

在臨床工作中，ECT常作為診斷骨轉移的主要手段。它能夠早期發現骨骼中成骨、溶骨或混合性骨轉移灶，特別是對成骨性轉移有獨特的優勢，具有靈敏度高、不易漏診的優點。但是，全身各部位骨組織在發生成骨過程或血流增加時，均會伴有雙磷酸鹽沉積，不僅見于骨的惡性腫瘤，還見于骨轉移瘤之外的其他骨病變，因此，ECT診斷骨轉移的特異度較低。專家組推薦，對于高度懷疑骨轉移或CT等影像學檢查提示骨轉移的患者，應行ECT檢查進一步明確診斷。

X線是骨科常規檢查方法，可鑒別溶骨性和成骨性破壞，但對早期骨轉移瘤的檢測靈敏度低，難以發現早期轉移灶。只有在骨小梁破壞＞50%時，才有可能在X線平片上見到明確的骨破壞征象［10］，且容易被老年性的骨質疏松所掩蓋。另外，X線平片對鎖骨、肩胛骨、脊柱和顱底等解剖較復雜、組織重疊較多的部位顯示頗為困難，因此，X線并不作為骨轉移的常規檢查手段。鑒于其操作簡單、費用低廉，專家組推薦，對有臨床癥狀的部位或其他影像學檢查所發現的異常， 可使用 X 線平片進行補充評估［11］。

CT作為原發灶診斷、復查隨訪的常見檢查方式，具有無創、便捷等優勢。尤其對于初診時高度懷疑骨轉移的患者，CT可作為首選檢查。同時，CT對骨質破壞的情況更加敏感，可以較好地反映骨質破壞情況、周圍軟組織腫塊侵犯程度、診斷病理性骨折和脊髓壓迫綜合征等并發癥。但仍需要在骨皮質破壞達到一定程度時才能觀察到，因此，需要結合ECT等檢查進一步明確診斷。此外，由于CT顯示解剖結構清晰，可引導穿刺活檢。

MRI能在骨轉移早期侵犯骨髓而尚未累及骨皮質時即觀察到異常，因此能發現CT和骨掃描不能發現的骨髓轉移病灶［10］，更好地顯示病變部位、范圍及周圍軟組織侵犯程度。MRI在判斷脊髓壓迫和壓縮性骨折方面優于CT，尤其適用于懷疑脊柱轉移或伴有神經癥狀患者的檢查［12］。但是，由于骨皮質在MRI的T1和T2加權上均顯示低信號，對于四肢長骨，MRI診斷骨皮質破壞的敏感性不及CT。

PET-CT診斷骨轉移的靈敏度和特異度優于ECT，并且可以評價全身骨骼受累的情況以及腫瘤的全身分期情況。對于病情復雜、常規檢查無法明確診斷、制定治療方案幫助較大時可以作為有效的輔助檢查。其缺點是價格相對昂貴，不推薦作為常規檢查項目［13-15］。

如果結直腸癌診斷明確，但僅出現孤立性骨破壞病灶，專家組推薦在臨床治療之前應當進行活檢。對特殊部位骨轉移病灶（骨盆、脊柱等）的活檢，通常在C-臂透視或CT引導下進行，采用穿刺針切割或抽取腫瘤組織，盡可能選擇溶骨性區域取材，以滿足常規病理和分子病理學診斷的要求。

四、治療

專家組認為，結直腸癌骨轉移綜合治療的目標是：

（1） 改善生活質量，恢復功能；

（2）預防或延緩SREs的發生；

（3）延長生存時間。

應根據患者的機體狀況、腫瘤病理學類型、病變累及范圍和發展趨勢采取以全身治療為主的綜合治療，包括骨保護藥物治療（雙膦酸鹽等）、系統治療（化療、分子靶向治療或免疫治療）、放療、手術以及鎮痛對癥治療。診治流程見圖1。

（一） 全身治療

1.  雙膦酸鹽治療：

雙膦酸鹽是結直腸癌骨轉移的基礎用藥。專家組推薦，當影像學檢查提示有骨破壞或骨轉移時，應采用骨保護藥物進行治療，可以和常規抗腫瘤藥物治療聯合使用［16-18］。雙膦酸鹽能抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞，阻止腫瘤轉移引起的溶骨性病變，減輕骨吸收、骨痛及骨轉移所致的高鈣血癥等SREs，在應用雙膦酸鹽治療過程中即使發生SREs仍建議繼續用藥［19-20］。專家組推薦，用藥時間至少持續12個月以上。如果患者只存在骨轉移風險但未確診骨轉移，專家組不推薦使用骨保護藥物治療。應特別注意，在用藥期間不要進行拔牙等涉及牙槽骨的有創操作。如果用藥過程中出現明確與骨保護藥物治療相關的嚴重不良反應或者臨床醫師認為繼續用藥患者不能獲益時，應考慮停藥。

2. 化療：

結直腸癌發生骨轉移時通常在病程晚期。多數患者經過多程化療，一般情況較差，化療效果常常不理想。此階段化療的作用在于延長生存，緩解疼痛，需要嚴格掌握化療的適應證。專家組推薦，化療方案的選擇需要經過多學科討論，可以建議參加臨床試驗。

3．分子靶向藥物治療：

結直腸癌的分子靶向治療包括以表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）為靶點的治療（西妥昔單抗和帕尼單抗）和血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR）為靶點的治療（貝伐珠單抗）。靶向藥物與化療聯合應用能夠提高轉移性結直腸癌治療的療效并延長患者的生存時間，是目前晚期結直腸癌的標準一線治療方案。雖然在部分研究中觀察到，靶向藥物在增強化療藥物抗腫瘤活性的同時還可以更好地發揮抑制骨轉移的作用［21-22］，但是在結直腸癌骨轉移中的作用還缺少循證醫學證據。

4. 免疫治療：

免疫治療藥物為晚期結直腸癌的治療提供了新的治療選擇。免疫治療主要通過提高患者自身機體免疫系統的抗腫瘤能力來抑制和殺傷腫瘤細胞，并顯現了一定的治療效果，有效地改善了結直腸癌患者的預后。但是，目前優勢人群（微衛星高度不穩定 / 錯配修復缺陷）僅占晚期結直腸癌患者的5%，仍需要拓展適應證和開發新藥物。

（二） 局部治療

1. 外科治療：

專家組認為，外科治療的目的在于恢復患者的運動系統功能、緩解疼痛、改善其生活質量。在選擇外科手術前，應當綜合考慮原發腫瘤狀態、全身狀況、骨轉移的部位（脊柱、骨盆或四肢）、數目、病變特征（溶骨性或成骨性）、骨折情況等。專家組推薦，將預計生存時間較短（＜3個月）、全身廣泛骨破壞、多臟器廣泛轉移、全身狀況不能耐受手術等作為手術禁忌證。常用的手術方法包括內固定或關節置換、切除骨轉移病灶，切除骨轉移病灶后可以使用聚甲基丙烯酸甲酯填充缺損，加強穩定性。對于脊柱轉移灶，評估脊柱穩定性和脊髓壓迫級別后，可選擇微創椎體成型、微創內固定或分離手術聯合術后放療。

2. 放射治療：

放射治療能夠減輕或消除癥狀、改善生活質量，預防病理性骨折、緩解脊髓壓迫癥狀，包括外照射和放射性核素治療兩類。針對病灶局限、數目較少的骨轉移患者，立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）可改善骨轉移病灶的局部控制情況［23-25］。專家組推薦，放療用于經藥物系統治療后仍無法緩解的頑固性疼痛，以及椎體不穩、即將發生病理性骨折和脊髓壓迫癥的患者，同時可聯合雙膦酸鹽以減輕骨轉移引起的疼痛并改善生活質量［26］。由于放射性核素在部分患者中會出現明顯的骨髓抑制，專家組推薦不作為首選治療方案。

（三） 止痛和對癥支持治療1. 止痛治療：

止痛治療包括藥物治療和非藥物治療，充分進行疼痛評估是合理、有效鎮痛治療的前提。評估應當遵循常規、量化、全面、動態的癌痛評估原則，重點評估最近24h內患者最嚴重和最輕的疼痛程度以及平常情況的疼痛程度。遵循口服給藥、按階梯給藥、按時給藥、個體化給藥和注意具體細節五大基本原則。根據疼痛的性質、程度、正在接受的治療方案和伴隨疾病等情況，合理地選擇止痛藥物和輔助鎮痛藥物。非藥物治療中主要以放療和介入治療為主，放療可以顯著緩解60%~90%患者的骨轉移疼痛，33%的患者在治療后獲得完全緩解，減少了鎮痛藥物的依［26］；介入治療具有操作簡便、創傷小、安全性高等優點，為無法耐受或不愿接受其他治療手段的患者提供了另一種選擇［27］。

2. 對癥支持治療：

對癥支持治療是骨轉移綜合治療的重要組成部分。指導SREs的高�；颊咴谌粘；顒又斜苊夥�度較大的動作和活動，降低發生病理性骨折的風險。對于基本活動能力部分受限的患者，需要專業陪護人員輔助進行活動，必要時配置支具等康復器具，幫助患者完成日�；顒印�

（四）心理支持治療

建議對患者進行心理精神癥狀的評估，根據患者心理精神癥狀的臨床診斷和嚴重程度進行相應干預。沒有達到臨床診斷標準的患者可由臨床醫護人員給予相應的心理支持，以降低患者對疾病進展的恐懼和焦慮。

五、隨訪

結直腸癌骨轉移患者在治療過程中應當進行定期隨訪。隨訪項目包括病史、體格檢查、影像學檢查、腫瘤標志物檢查、患者治療反應、心理狀態等。根據結直腸癌的隨訪策略，一般在治療后每3個月進行1次隨訪。骨轉移患者的隨訪尤其應當重視體格檢查，結合相應的影像學檢查仔細評估治療效果。

六、結語

在臨床實踐中，結直腸癌骨轉移診治的選擇是多元化的。在結直腸癌系統治療過程中，高度懷疑骨轉移的結直腸癌晚期患者可首選CT聯合ECT檢查，對于懷疑脊柱轉移或伴有神經系統癥狀的患者可補充MRI檢查明確診斷。同時，應密切隨訪診斷不明確的患者，必要時可行PET-CT檢查和病理活檢。制定治療方案時應多學科團隊緊密配合，全面評估患者耐受情況，合理應用多種治療方法，雙膦酸鹽作為基礎用藥，結合化療、靶向、免疫、手術、放療等方法，達到早診斷、早治療，延緩SREs的出現、提高生活質量、延長生存時間。