結直腸癌通常為散發病例，但家族聚集現象同樣較常見。在所有腸癌患者中，約25%的患者有相應家族史，約10%的患者明確與遺傳因素相關。

根據臨床表型可分為非息肉性綜合征和息肉病性綜合征兩大類，前者主要是指遺傳性非息肉病性結直腸癌（Lynch綜合征），后者包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、MutY人類基因相關息肉病（MUTYH-associated polyposis，MAP）、錯構瘤息肉病綜合征等。

一、Lynch綜合征

Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征，約占所有腸癌的2%～4%，其病因是錯配修復（MMR）基因變異導致患者結直腸癌及其他多種Lynch綜合征相關腫瘤發病風險明顯高于正常人群。

Lynch綜合征的診斷早期通過各種臨床遺傳標準（如阿姆斯特丹標準Ⅰ、Ⅱ及各國的修正標準）；后期則以分子指標檢測為主。

Lynch綜合征的致病原因是4個MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）之一發生胚系變異。此外，上皮細胞黏附分子（epithelial celladhesion molecule，EPCAM）基因的大片段缺失通過使MSH2啟動子甲基化導致基因沉默，也可致病。因此，檢測發現MMR基因胚系變異是診斷Lynch綜合征的金標準。

1. 檢測方法

1）初篩方案：

①MMR蛋白免疫組織化學檢測：由于MMR基因缺陷引起的相關蛋白產物截短或缺失，免疫組織化學表現為腫瘤組織的特異性染色陰性。

②MSI檢測：推薦用于檢測MSI的5個常用位點分別為BAT26、BAT25、D5S346、D2S123和D17S250，若在任何位點均未檢測到MSI則腫瘤被認為是微衛星穩定（MSS）。90%以上Lynch綜合征患者的腫瘤組織中存在高度微衛星不穩定性（MSI-H）。

2）基因檢測：

目前通常使用含多個基因的檢測panel進行二代測序。明確患者特定基因變異后，可以使用定向Sanger DNA測序來篩查家庭成員是否存在特定變異。

3）篩查流程：

專家組意見：作為Lynch綜合征的初篩手段，應對所有結直腸癌患者行腫瘤組織MMR蛋白免疫組織化學或MSI檢測。初篩顯示MMR蛋白缺失或MSI-H的患者，建議使用包含MMR基因的檢測panel進行胚系測序以明確Lynch綜合征診斷，Sanger測序可用于驗證家系中已知變異的定點檢測。

2. Lynch綜合征治療

1）手術治療

Lynch綜合征患者腸段切除術后第二原發癌在10、20和30年發病風險率分別為16%、41%和62%。研究表明手術多切除10 cm腸管，患者異時性腸癌風險率可以降低31%。但是更大的切除范圍意味著更大的創傷，而且影響患者長期生存質量，所以相當比例的患者不愿意接受全結腸切除手術。且多數研究并未顯示全結腸切除的生存獲益，因此NCCN指南從2018年開始將首選全結腸切除的推薦改為根據臨床情況考慮節段或擴大結腸切除術，強調手術范圍需要根據多原發腸癌的風險以及患者意愿進行個體化選擇。

2）全身系統治療

Lynch綜合征結直腸癌患者的全身治療方案，暫時參照MSI-H/dMMR表型患者的診療方案執行。

專家組意見：基于多項臨床研究結果，建議對表型為MSI-H/dMMR的Lynch綜合征患者：

① 避免氟尿嘧啶單藥輔助化療；

② 晚期患者推薦一線使用抗PD-1免疫治療；

③ 局部進展期患者大概率可從PD-1抗體免疫治療中獲益。

林奇綜合征與腫瘤發病風險，圖片來源于網絡，非本文獻

3. 家系管理及優生優育

1）腫瘤患者和攜帶者篩查檢測與管理

相較于正常人群，Lynch綜合征患者罹患結直腸癌（52%～82% vs. 5.5%）、子宮內膜癌（16%～60% vs. 2.7%）和其他包括胃癌和卵巢癌等癌癥的風險明顯升高，其風險因不同的MMR基因變異而有所不同：MSH6和PMS2變異的患者在70歲之前罹患結直腸癌的風險率為10%～22%；MLH1和MSH2變異的患者患結腸癌的風險率為40%～80%。

① 結腸癌的隨訪：若確診Lynch綜合征，建議在20～25歲或比家族中已確診的最年輕患者早2～5年開始結腸鏡檢查，每1～2年檢查1次。對于MSH6和PMS2變異攜帶者，可以考慮稍晚年齡開始結腸鏡檢查。

② 子宮內膜癌的隨訪：建議通過教育加強對相關癥狀（如功能失調性子宮出血或絕經后出血）的認識和及時報告。子宮內膜活檢具有高度敏感性和特異性，可以考慮每1～2年進行1次子宮內膜活檢篩查。對絕經后婦女進行常規經陰道超聲篩查尚未表現出有足夠的敏感性和特異性，因此不作積極推薦。對于攜帶MMR基因變異并已經生育的婦女來說，腹式全子宮切除術是一種可以考慮治療選擇。但手術尚未證明能夠降低子宮內膜癌的死亡率，且手術時機需結合是否存在其他疾病、家族史和變異基因來進行個體化選擇。

2）高危家族成員管理

家族中發現基因變異后，會給其他高危的家族成員提供進行預測性監測的機會。高危家族成員可以定義為變異攜帶者和（或）先證者的一級親屬。若沒有一級親屬或者不愿意接受檢測，其他更多的遠親也應該進行已知家族變異的檢測。

3）孕產前遺傳學診斷

對于生育年齡的患者，建議進行產前診斷和輔助生殖，包括胚胎植入前遺傳學診斷。討論應包括相關技術的風險、局限以及獲益。若夫妻雙方均為同一MMR基因變異的攜帶者，需告知存在結構性錯配修復缺陷綜合征（constitutional mismatch repair- deficiency，CMMRD）的風險。

專家組意見：推薦對Lynch綜合征患者的高危家族成員進行基因檢測。致病變異攜帶者應接受結直腸癌、子宮內膜癌等早診篩查。

二、家族性腺瘤性息肉病

家族性腺瘤性息肉病（FAP）是最常見的息肉病綜合征，占所有腸癌患者的1%，包括經典型（classical FAP，CFAP）和衰減型（attenuated FAP，AFAP）。

1. 風險評估及基因檢測

FAP屬常染色體顯性遺傳，由APC基因胚系變異導致，近1/3病例的基因變異屬新發。新發基因變異個體可以將變異基因傳給后代，傳遞概率為50%。

2021版NCCN指南推薦符合下述任一條件者，進行APC基因檢測：

• >20個腺瘤的個人病史；

• 家族中存在已知的APC基因變異；

• 硬纖維瘤、肝母細胞瘤、甲狀腺乳頭狀癌、多灶/雙側先天性視網膜色素上皮肥厚CHRPE）個人病史。

結合中國患者的特征，2018年中國抗癌協會大腸癌專業委員會遺傳學組推薦FAP臨床診斷標準：結直腸內彌漫腺瘤性息肉>100個，發病年齡較早；常伴有腸外表型，如CHRPE、骨瘤和硬纖維瘤；常染色體顯性遺傳。

專家組意見：推薦對臨床表型、家族史和個人史符合FAP的患者進行APC基因變異檢測。

2. 治療策略

若不經治療，FAP發展為結直腸癌幾乎是不可避免的。通過早期篩查和息肉切除術，FAP患者發生結直腸癌是可以預防的。

1）結腸息肉：

①手術時機：對于CFAP患者，手術時機取決于腺瘤大小、數量，以及組織學表現（絨毛狀結構，高度不典型增生）。手術絕對適應證包括可疑癌變或明顯癥狀（梗阻、出血)；相對適應證包括存在多個>6 mm腺瘤，監測期間發現腺瘤數量顯著增加，存在高度不典型增生性腺瘤或結腸鏡檢查依從性有限。

AFAP行結腸切除術的絕對適應證與相對適應證與經典型FAP一致，但約1/3的患者結腸息肉數量有限，定期進行結腸鏡下息肉切除術的監測即可。

對于年齡<18歲的年輕患者，息肉病輕并且家族無年輕癌癥病史或者嚴重基因表型，全大腸切除的時間可以個體化選擇。

②術式選擇：以下3種手術方式：全大腸切除及回腸貯袋肛管吻合（TPC/IPAA）、全結腸切除并回腸直腸吻合（TAC/IRA）、以及全大腸切除并單腔回腸造口（TPC/EI）。

專家組意見：對于CFAP患者，TPC/IPAA是優選治療，因為其同時避免結、直腸癌的發生；對于AFAP患者，優先考慮TAC/IRA；對于直腸息肉密集且無法通過息肉切除術控制的患者，可以考慮TPC/IPAA。

2）小腸息肉：若息肉顯示絨毛狀變化或嚴重不典型增生、直徑>1 cm或引起癥狀，建議內窺鏡或手術切除。

3）硬纖維瘤：腹部手術是引發硬纖維瘤的重要原因，也是FAP患者結腸切除術后的主要死亡原因之一。腹腔內硬性纖維瘤大多數出現在結腸切除術后5年內。因為進展期的硬性纖維瘤病有較高的并發癥和死亡率，因此盡早診斷可能獲益。雖然支持篩查和治療的數據有限，但仍建議每年體檢時常規腹部觸診。若家族中存在有癥狀的硬性纖維瘤病患者，建議結腸切除術后1～3年內行腹部增強CT/MRI，之后每5～10年檢查1次。若腹部出現癥狀，則需要立即行腹部影像學檢查。現有的治療方法包括手術切除（與高復發率相關）、非甾體抗炎藥、抗雌激素、細胞毒性化療和放療，最近的研究表明索拉非尼對硬纖維瘤患者有較好的控制作用，治療總有效率為33%。

3. 家系管理及優生優育

1）CFAP患者的監測管理

① 結腸癌：若患者行TAC/IRA，則根據息肉負擔每6～12個月對直腸進行1次內鏡評估。若患者行TPC/IPAA或TPC/EI，則視息肉負擔每1～3年進行1次內鏡下評估回腸儲袋或回腸造口。對于具有絨毛狀組織結構和（或）高度不典型增生的大型扁平息肉，監測頻率應增加至每6個月1次。目前美國食品藥品監督管理局（FDA）未批準藥物進行FAP化學預防。

② 結腸外腫瘤：

a）十二指腸癌或壺腹周圍癌：從20～25歲或結腸切除術前進行上內窺鏡檢查（包括Vater壺腹的完全顯示）。監測間隔頻率取決于十二指腸腺瘤的嚴重程度。

b）胃癌：基底腺息肉在FAP中常見，只有在高度不典型增生的情況下，才應考慮息肉切除。非基底腺息肉應在內窺鏡下監測切除。對于內鏡下息肉無法切除，活檢發現高度異型增生或浸潤性癌的患者，應轉診進行胃切除。

c）甲狀腺癌：從青少年晚期開始，每年進行1次甲狀腺超聲檢查。

d）硬纖維瘤：每年腹部觸診硬纖維瘤。若有硬纖維瘤家族史，考慮結腸切除術后1～3年內進行MRI或CT掃描，然后每5～10年復查。

e）小腸息肉和腫瘤：可以考慮在硬性纖維瘤的CT/MRI檢查中加入小腸顯像，尤其是在十二指腸息肉病進展的情況下。

f）肝母細胞瘤：5歲前每3～6個月行肝臟觸診、超聲及AFP檢測。

③AFAP患者的監測管理咨詢：根據患者年齡及腺瘤負擔而定：<21歲發現腺瘤，且腺瘤負擔小，每1～2年進行1次結腸鏡檢查并息肉切除；≥21歲發現腺瘤，且腺瘤負荷小，每1～2年進行1次結腸鏡檢查并息肉切除，也可考慮行TAC/IRA；若密集的直腸息肉不能行息肉切除術治療，可考慮TPC/IPAA。

結腸外腫瘤：每年進行甲狀腺檢查；從20～25歲每年進行1次上內窺鏡檢查（包括Vater壺腹的完全顯示），監測間隔頻率取決于十二指腸腺瘤的嚴重程度。

④孕產前遺傳學診斷：對于生育期患者，建議選擇產前診斷和輔助生殖技術，包括胚胎植入前的遺傳學診斷。需充分討論腫瘤風險、技術局限性和獲益。

三、MAP

MAP是一種常染色體隱性遺傳綜合征，患者易患輕表型腺瘤性息肉病和結直腸癌，主要是由MUTYH雙等位基因胚系變異所致。多數MAP患者息肉數<100枚，包括增生性息肉、無蒂鋸齒狀息肉，以及傳統的鋸齒狀腺瘤。MAP患者結直腸癌發病的中位年齡為45～59歲。另外，MAP患者患十二指腸息肉病比FAP少見，約5%的MAP患者會發生十二指腸癌。

專家組意見：有MAP家族史并且已知的MUTYH變異類型的家族成員接受遺傳學咨詢。基因檢測陽性或者未行基因檢測的患者，須在25～30歲開始行結腸鏡隨訪，若腸鏡陰性則每2～3年復查；上消化道內鏡檢查可以從30～35歲開始。21歲以下患者，若為MUTYH雙等位基因變異并且瘤荷較小，建議每1～2年行結腸鏡檢查，并完全切除息肉；患者年齡增大后，可考慮TPC/IRA；直腸息肉密集而息肉切除術無法控制的患者，可以考慮TPC/IPAA。

四、錯構瘤息肉病綜合征

包括幼年型息肉綜合征（JPS）和黑斑息肉綜合征（PJS），兩者特點如下：

1. JPS

發病率：1/100 000～1/60 000例。

致病基因：SMAID4，BMPR1A。

臨床表型：少年時期（10歲前）結直腸多發息肉，結腸息肉傾向于右側，90%的患者有出血和貧血癥；患者的癥狀強度和診斷年齡各異；約3.50%的患者有相應家族史；遺傳性出血性毛細血管擴張（HHT）風險增加。

專家組意見：從15歲開始內窺鏡篩查，發現腸道息肉后每年進行1次腸鏡檢查，未發現息肉者每隔2～3年復查；若由于胃息肉導致需要輸血的貧血，可以考慮行胃切除術；SMAD4變異的攜帶者，出生前6個月篩選與HHT相關的血管病變。

2. PJS

發病率：1/200 000～1/50 000例。

致病基因：STK11（LKB1）。

臨床表型：主要特征為有惡性胃腸息肉，往往較大且有蒂；患者嘴唇、頰黏膜、外陰、手指和腳趾上皮膚黏膜黑色素沉著；息肉導致腸套疊、腸梗阻、腸出血等并發癥。

專家組意見：25歲開始每年進行乳腺X光和MRI檢查，每6個月進行1次臨床乳房檢查；青少年后期開始，每隔2～3年進行1次內窺鏡檢查全消化道；30～35歲開始，每隔1～2年進行1次磁共振胰膽管造影或者內窺鏡超聲檢查；8～10歲開始行小腸CT、MRI、腸鏡檢查或膠囊內鏡檢查；從18～20歲開始每年盆腔/陰道超聲或者宮頸涂片的檢查；每年進行睪丸檢查和觀察女性化特征變化。

引用文獻：

中國抗癌協會家族遺傳性腫瘤專業委員會. 中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識（2021年版）（4）—家族遺傳性結直腸癌[J]. 中國腫瘤臨床, 2022, 49(1): 1-5. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211802