在結直腸癌中，錯配修復缺陷（dMMR）/微衛星不穩定性高（MSI-H）是一個獨特的結直腸癌（CRC）亞組。約15%的CRC患者和4%~5%的轉移性CRC（mCRC）患者被發現伴有dMMR/MSI-H。伴有dMMR/MSI-H表型的CRC既有散發病例，也有遺傳病例。80%的散發病例是由MLH1基因啟動子甲基化引起的，而70%以上的遺傳病例與MLH1和MSH2基因的種系突變有關。dMMR/MSI-H表型在BRAF V600E突變的轉移性腫瘤患者、女性患者和右側結腸癌患者中發生率較高。一項Ⅲ期臨床試驗的匯總分析結果表明，與錯配修復功能完整（pMMR）的mCRC患者相比，dMMR/MSI-H mCRC患者的總生存期（OS）更短，從常規化療獲益更少。與pMMR/微衛星穩定（MSS）的腫瘤相比，dMMR/MSI-H與更高的腫瘤突變負荷、更多的免疫細胞浸潤和腫瘤新抗原負荷相關。

人們已經認識到，轉移性的dMMR/MSI-H腫瘤患者對PD-1抑制劑單藥或與CTLA-4抗體聯合治療敏感。2017年5月，帕博利珠單抗首個獲美國FDA批準，用于dMMR/MSI-H腫瘤患者的治療，這些患者既往治療后出現進展，且無論原發腫瘤位置如何，都沒有令人滿意的替代治療選擇。在Le DT等的研究中，帕博利珠單抗在dMMR/MSI-H CRC患者中的客觀緩解率（ORR）為40%，在dMMR/MSI-H非CRC患者中的ORR(5/7）為71%。Le DT等的另一項研究則證實了帕博利珠單抗對dMMR/MSI-H非CRC的療效：ORR為53%，其中完全緩解率為21%。這些數據表明，突變新抗原在dMMR腫瘤中的高發生率使得它們對免疫檢查點抑制敏感，而不論腫瘤的起源組織是什么。另一種抗PD-1抗體納武利尤單抗在經治的dMMR/MSI-H mCRC中單獨應用或與CTLA-4抑制劑伊匹木單抗聯合使用也顯示出活性，納武利尤單抗單藥治療的ORR為31.1%（23例/74例），與伊匹木單抗聯合使用的ORR為55%（65例/119例）。基于此，FDA于2017年8月和2018年7月批準納武利尤單抗單獲應用或與伊匹木單抗聯合作為dMMR/MSI-H mCRC的挽救性治療。

KEYNOTE-177研究是首項在dMMR/MSI-H mCRC患者一線治療中對比帕博利珠單抗與研究者選擇的雙藥化療加或不加另一個生物制劑的Ⅲ期隨機試驗，兩個主要終點為無進展生存期（PFS）和OS。在32.4個月的中位隨訪中，帕博利珠單抗在PFS方面優于標準化療，PFS是標準化療的2倍多（中位PFS：16.5個月 vs. 8.2個月；HR：0.60；95%CI：0.45~0.80；P=0.0002）帕博利珠單抗比化療具有更高的ORR（43.3 vs. 33.1%）和更顯著的緩解持續時間。在高免疫原性的腫瘤中，PD-1/PD-L1抑制劑可以持續觀察到這種現象并得到充分的證明。然而，KEYNOTE-177研究未能達到第二個主要終點OS。事實上，OS最終分析顯示，OS未達到統計學意義的顯著降低（HR：0.74）。盡管如此，該研究亞組分析顯示，帕博利珠單抗治療仍然是有利的。在OS上難以取得顯著性差異的原因，很可能是化療組中接受帕博利珠單抗的患者的高交叉率（59%）。令人驚訝的是，在KEYNOTE-177中，化療組40%的患者在其疾病過程中的某個時刻沒有接受抗PD-1抑制劑。基于這些結果，FDA批準帕博利珠單抗用于不可切除或轉移性dMMR/MSI-H CRC患者的一線治療。研究人員在KEYNOTE-177的大多數預設亞組中也觀察到了帕博利珠單抗的益處。此外，令人驚訝的是，RAS突變的患者似乎并未從帕博利珠單抗治療中獲得比標準化療更多的益處（HR：1.19；95%CI：0.68~2.07）。然而，隊列中只有70%的患者存在RAS狀態，且有相對少量的KRAS/NRA突變疾病患者。更值得注意的是，Andre等人報道，帕博利珠單抗治療的完全緩解率顯著升高，為11.1%，化療組為3.9%。事實上，新出現的數據表明，應用傳統的放射學評估，免疫檢查點抑制劑（ICIs）的完全緩解率比例可能被低估了。

在一項回顧性分析中，Ludford等評估了dMMR/MSI-H mCRC患者術前接受ICIs治療的病理反應。121例接受ICIs治療的患者中，14例接受了手術，其中12例患者盡管術前影像學顯示有殘留腫瘤，但13例患者有完全病理反應。這些發現也表明，ICIs可能是治療dMMR/MSI-H CRC患者的一種潛在方法。相比之下，與一線化療組相比，在KEYNOTE-177研究中，更多接受帕博利珠單抗治療的患者的最佳反應是疾病進展（29.4% vs. 12.3%）。與標準化療相比，帕博利珠單抗的Kaplan-Meier曲線早期表現較差，且曲線在治療6.5個月后交叉。這些結果表明，未確定的dMMR/MSI-H mCRC患者亞組可能對單藥ICI耐藥，或者對免疫治療的反應可能較慢，提示當需要快速控制高負荷疾病時，應使用化療。除了那些快速進展的高負荷疾病的患者，Saleh等認為所有患者都應該接受一線帕博利珠單抗治療。

帕博利珠單抗治療早期表現較差的其他解釋可能是低腫瘤突變負擔、誤診斷為dMMR/MSI-H或假性進展。事實上，熒光原位雜交（FISH）和免疫化學在識別dMMR/MSI-H狀態方面的某些差異導致了非真正的dMMR/MSI-H患者的入選。此外，使用實體腫瘤反應評價標準1.1版，而不是使用基于免疫治療的改良實體腫瘤反應評價標準1.1版進行反應評價，可能會高估疾病進展。然而，這仍然僅是高度推測，并不真正確定。

有趣的是，先前的報告表明，在ORR和PFS方面，高腫瘤突變負荷與對ICIs的更好反應相關，因此提示腫瘤突變負荷可能是dMMR/MSI-H mCRC患者的一個獨立的預測生物標志物。其他生物標志物也被用來預測對ICIs的反應。POLE基因突變是一個新抗原負荷預測指標，最近的報道表明，帕博利珠單抗可能對POLE突變的CRC有效，進一步的研究正在進行中。基于CD3+和CD8+淋巴細胞密度的免疫評分是mCRC對ICIs反應的一個新預測因子。關于dMMR/MSI-H mCRC患者，有報道稱對帕博利珠單抗有反應者的T細胞密度高于無反應者。PD-L1表達與dMMR腫瘤患者的反應無關。

KEYNOTE-177研究的另一個重要發現是緩解的持久性。PFS曲線交叉分離后，Saleh等注意到帕博利珠單抗治療組的PFS率更高，這表明應用帕博利珠單抗治療具有長期的益處。這種腫瘤反應的持久性與非常好的安全性相關，而化療與更多的3級或更高的不良事件相關（56% vs. 78%)。此外，在既往未治療的dMMR/MSI-H mCRC患者中，與標準治療化療相比，帕博利珠單藥治療與臨床有意義的健康相關生活質量的改善相關。

一線治療中，為降低應用ICI單藥治療的早期進展的患者數量，與CTLA-4抑制劑或化療聯合治療可能是克服這種明顯耐藥性的解決方案。COMMIT試驗是一項隨機Ⅲ期試驗，評估PD-L1抑制劑阿替利珠單抗 vs. 阿替利珠單抗聯合標準亞葉酸、氟尿嘧啶和奧沙利鉑以及貝伐珠單抗 vs. 亞葉酸、氟尿嘧啶、奧沙利鉑和貝伐珠單抗在dMMR/MSI-H mCRC患者中的療效 (NCT02997228)。CheckMate 8HW是另一項隨機Ⅲ期試驗，在dMMR/MSI-H mCRC中比較納武利尤單抗單藥、納武利尤單抗聯合伊匹木單抗、研究者選擇的化療這三種方案的療效（NCT04008030)。

帕博利珠單抗單藥治療具有良好的安全性，可改善與健康相關的生活質量，成為dMMR/MSI-H mCRC患者的一線治療標準。這些令人印象深刻的結果為早期使用ICIs鋪平了道路。ATOMIC試驗是一項正在進行的Ⅲ期試驗，評估亞葉酸、氟尿嘧啶和奧沙利鉑標準化療聯合或不聯合阿替利珠單抗作為dMMR Ⅲ期結腸癌患者的輔助治療的療效。人們對ICIs的成功寄予了很大的希望，迫切需要努力獲得最大的益處。

來源：Khalil Saleh, et al. Pembrolizumab: a new standard of care in metastatic colorectal cancer. Immunotherapy. 2021 Oct;13(15):1245-1247.

來源：腫瘤瞭望-消化時訊