結直腸癌(CRC)是世界范圍內與癌癥死亡相關的主要原因之一。與許多其他惡性腫瘤相似，CRC是一種異質性疾病，如何優化治療方式以降低與該疾病相關的發病率和死亡率是目前臨床面臨的挑戰。更準確地理解區分結直腸癌患者的生物學特性，尤其是根據其臨床特征，是設計更可靠、靶向藥物和實施個體化治療的關鍵要求。

近幾十年來，大量研究報道了不同的CRC亞型，且腫瘤異質性以突變為中心。2015年，結直腸癌亞分型聯合體報告了四種共識分子亞型的鑒定，為CRC提供了迄今為止最穩健的分類體系。

圖1：結直腸癌公認的分子亞型

如圖1所示：CMS1：微衛星不穩定性免疫分型（約占14%）：通常與復發后存活率降低有關；CMS2：常見的分型（約占37%）：通常表現的特征為上皮細胞的功能、染色體的不穩定性、激活WNT/MYC信號通路；CMS3：代謝分型（約占13%）：通常表現的特征為代謝通路的失常、KRAS的突變、CIMP和CIN的水平較低、混有MSI狀態；CMS4：間葉細胞亞型（約占23%）：通常表現的特征為EMT的上調、TGF-β的激活、血管再生、間質浸潤，并表現出的復發性和存活率更低。

圖2：基于分子亞型的個性化管理結直腸癌的假定路線圖

如圖2所示，對結直腸癌患者進行更個性化的臨床管理，實施CMS分型主要包括四個階段：

（1）收集CRC患者的術前或術后活檢—手術組織或全血/血清/血漿，分離DNA/RNA/miRNA和蛋白進行分子譜分析。

（2）利用目前可用的各種高、低吞吐量平臺以及正在開發的方法進行轉錄組分析和多基因組分析。

（3）針對特定臨床應用，通過各種生物標志物分析對患者進行分層。更具體地說，建立與CRC分型相關的穩健的生物標志物，其中涉及多個階段：生物標志物發現、模型開發、實驗室驗證以及前瞻性研究驗證。在所有階段，在進入下一個階段之前，都需要對該分析進行關鍵的評估。

（4）在CRC決策中實施分型，解決CRC進展過程中的各種臨床問題。為開發針對特定臨床應用的優化的生物標志物分析方法，有多種可供選擇的樣本來源、分子和分析平臺，但大多尚未開發（灰色部分）。

圖3：結直腸癌分型臨床轉移面臨的新挑戰和新機遇

如圖3所示，順時針，從上到下到上，是阻礙結直腸癌分型臨床轉移的六大挑戰，也是相應的新機遇。

（1）整合DNA甲基化、miRNA表達譜等其他類型的數據，將單基因組分子亞分型轉化為多基因組分子亞分型；

（2）建立更強大的基于深度學習的跨平臺分類器；

（3）利用多維網絡方法闡明亞型特異性調控機制；

（4）通過單細胞測序或計算反褶積將腫瘤間和腫瘤內異質性研究聯系起來；

（5）利用qPCR、IHC和NanoString開發臨床可獲得的檢測方法，將達到共識的分子亞型（CMS）分類作為常規臨床實踐；

（6）通過對基因組、藥理和臨床資料的綜合分析，評價CMS作為預測指標的作用。重要的是，基礎癌癥研究、生物信息學和臨床研究之間的多學科合作是解決這些阻礙CMS分類臨床轉化的緊迫挑戰的關鍵。