抗癌故事

2019年秋天的一個夜晚，70歲的呂大爺因上吐下瀉進了醫院，他以為自己只是吃壞了肚子，打打針、吃吃藥就好了。

但血常規卻提示：腫瘤標志物CA199異常升高，突破1000(正常范圍0-30.9)。顯然問題遠比他預想的嚴重。進一步行PET-CT檢查發現：十二指腸球部及降段壁增厚，PET顯示異常放射性濃聚，考慮為惡性，并且回盲部、腹盆腔腹膜、肝門區均有轉移跡象。后經消化道內鏡及病理活檢，明確診斷為“十二指腸腺癌伴腹腔多發轉移”，基因檢測發現與小腸癌密切相關的KRAS G12D突變。

確診后，呂大爺開始了為期3周期的FOLFOX方案化療。其間，醫生試圖進行十二指腸支架置入術，但因幽門僵硬狹窄難以通過，遂改用胃鏡下絲線輔助營養管置入到十二指腸降段，另置入胃管至胃體。

誰料，第一周期化療后，呂大爺腫瘤標志物CA19-9不降反升，醫生決定調整方案，改用化療聯合免疫治療(伊立替康 +帕博利珠單抗)。經過三個療程后，呂大爺出現了嚴重的骨髓抑制，之后醫生減少了伊立替康用量，并聯合抗血管生成抑制劑(VEGF抑制劑)阿帕替尼治療。

今年3月，剛剛熬過疫情，呂大爺卻出現了明顯的腹脹、腹水，腹水中檢測到腺癌細胞。他接受了數次貝伐珠單抗腹腔灌注治療，但情況依然不樂觀，近兩個月還曾因意識不清被緊急搶救，主要靠腸外營養等對癥支持治療。

治療遇到瓶頸之時，呂大爺的家人覺得有必要聽聽國內外其他專家的意見，看看是否還能找到治療突破口，以更好地控制病情。于是，他們通過院內好醫友國際醫療中心預約了中美遠程會診。

美國專家全面剖析小腸癌治療

通過好醫友中美遠程會診平臺，呂大爺的家人視頻連線了美國腫瘤科專家邁克爾·卡斯特羅(Michael Castro)博士，他曾多次被《美國新聞和世界報道》評選為“美國頂級醫生”，深耕腫瘤治療和研究20余年。針對呂大爺的病情，卡斯特羅博士進行了深入的分析，并解答了關于治療的一系列具體問題。

1 過早停止初始化療方案，或非明智之舉

卡斯特羅博士：FOLFOX方案治療后，腫瘤細胞死亡并釋放CA19-9進入血液時，血清腫瘤標志物通常會出現升高，這是治療受益的第一個標志。但是，血清腫瘤標志物的升高也可能提示治療失敗，因此臨床醫生經常被該腫瘤標志物所誤導。通常情況下，至少需要在兩個月內頻繁監測腫瘤標志物，以明確治療是否有效。

患者的主治醫生可能就是因CA19-9指標的升高從而判斷FOLFOX治療無效。隨后調整治療方案為伊立替康聯合VEGFR抑制，但療效也似乎不太理想。由于當時沒有行后續的影像學檢查以評估FOLFOX的療效，因此，并不能確切判斷伊立替康治療后疾病是否進展。但伊立替康治療后CA242升高引發了我對過早停止化療的擔憂，鉑類化療維持時間過短。

2 VEGF抑制劑若用藥過猛，可能加劇問題

卡斯特羅博士：由于腫瘤很堅硬，內鏡醫師無法置入十二指腸支架，這可能表明該腫瘤是增生性的。在這種情況下，由TGF-β激活的成纖維細胞將纖維蛋白沉積到腫瘤微環境(TME)中，從而形成一種剛性且灌注不良的癌癥，阻止了化療藥物到達腫瘤或免疫細胞進入腫瘤。此外，增生性癌癥往往傾向于缺氧且出現HIF1A上調。

然而，使用VEGF抑制劑可能進一步加劇這一問題。因此，低劑量的VEGF抑制劑可能比高劑量具有更好的化療效果。根據我個人的臨床經驗，建議使用低劑量貝伐珠單抗，每兩周一次，不額外增加劑量。此外，抗高血壓藥物氯沙坦通過抑制TGF-?的脫靶作用，在中和結締組織增生方面具有顯著作用，可結合使用。

3 信號通路影響分析——KRAS突變

卡斯特羅博士：RAS是一種癌基因，能夠上調導致惡性表型的細胞內途徑，包括不受控制的增殖、細胞凋亡的阻斷(正常細胞死亡)、免疫逃逸、代謝改變等。RAS蛋白，包括KRAS，通過分別與鳥苷二磷酸(GDP)和鳥苷三磷酸(GTP)結合，在非活性(“關閉”狀態)與活性(“開啟”狀態)之間切換。

KRAS突變導致PI3K>AKT通路的上調是耐藥的主要發生機制。患者癌癥中的FAT1和EPHA7突變也會導致PI3K>AKT通路信號的上調。據此，我們可以考慮通過重新應用奈非那韋(現已被公認為AKT抑制劑)探索其他化療療法。

圖示KRAS突變引起的通路激活

患者存在G12D突變，而該突變目前尚無對應的靶向藥物。但由于KRAS激活依賴于GTP與SOS1的GDP交換，因此，SOS1抑制劑對所有KRAS突變均有療效。目前有多個SOS1抑制劑正在臨床試驗中。

MEK在信號轉導級聯中位于KRAS的下游。因目前尚無可用的KRAS抑制劑，因此可嘗試使用曲米替尼或考比替尼等藥物阻斷MEK來中和KRAS信號傳導。兩種經FDA批準的藥物曲美替尼和ZOL的聯合應用，代表了一種治療KRAS突變型癌癥的新策略。

4 調整治療策略，嘗試免疫療法與靶向治療

卡斯特羅博士：盡管以往化療是提高生存率的唯一手段，但我們現在有了新的免疫療法、靶向治療可供選擇。鑒于到目前為止，化療似乎沒有太大幫助，我傾向于使用免疫治療藥物帕博利珠單抗聯合瑞戈非尼，或是帕博利珠單抗聯合玻瑪西林，同時結合DCA(如果LDH或乳酸升高)、煙酸、己酮可可堿和地諾單抗進行治療。此外，如果能獲取組織進行RNA測序/基因表達分析和MHC1 IHC染色，可有助于了解癌癥免疫逃逸的確切機制，并通過參加新藥臨床試驗解決這一問題。

靶向治療方面，首先考慮靶向KRAS策略：包括使用異戊烯化抑制劑(聯合吉西他濱+紫杉醇)，并將肝動脈輸注唑來膦酸聯合MEK抑制劑作為挽救性方案，以及考慮“MEK +自噬抑制劑”的“合成致死”治療方案。其次是靶向PI3K策略(包括使用 I3C 、奈非那韋、二甲雙胍)和靶向TP53策略，可關注SOS1抑制劑，以及Adavosertib和APR-246的臨床試驗。

其他方面，還包括避免使用質子泵抑制劑(PPIs);評估D-二聚體;避免補充胰酶引起的脂肪瀉;優化體內維生素C、維生素D、鐵、硒和炎癥水平等。

通過會診，呂大爺收獲了寶貴的國際第二診療意見，也在治療上找到了突破口。

關于小腸癌

據統計，小腸癌腺癌年發病率約為2.2~5.7/10萬人，平均發病年齡在50歲以上，最好發于十二指腸，約占一半以上。雖然近年來小腸癌發病率呈上升趨勢，但仍較為少見，直到去年才有專門的小腸癌NCCN指南。

雖然小腸占消化道長度的75%和吸收粘膜表面積的75%，但小腸癌僅占所有癌癥的0.3%~0.5%，僅占胃腸道癌癥的1%~3%。小腸與胃和大腸相連，但后兩者癌癥高發，為什么小腸癌發病如此少呢?

這一問題目前尚無定論，主要有幾種解釋：小腸蠕動更快、小腸腸道微生物更少且以益生菌為主、小腸有更多免疫細胞、小腸腔內區域PH值差異等。

小腸癌起病隱匿，無特異性癥狀和體征，確診時多已是晚期。盡管內鏡檢查手段不斷進步(如小腸鏡和膠囊內鏡等)，但早期診斷仍困難重重。

小腸腫瘤在遺傳學上與大腸癌(結直腸癌，CRC)明顯不同，可將其與大腸癌區分開來，并可為新的靶向治療或免疫治療提供依據。