與持續(xù)性細(xì)菌感染相關(guān)的慢性和低級別炎癥或與結(jié)腸腫瘤的發(fā)生相關(guān)，然而，短暫性和自限性感染在細(xì)菌驅(qū)動的結(jié)腸腫瘤發(fā)生中的影響，研究人員尚不清楚。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Discovery上題為“Bacterial Genotoxin Accelerates Transient Infection–Driven Murine Colon Tumorigenesis”的研究報(bào)告中，來自約翰霍普金斯大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，引起常見食物中毒癥狀的細(xì)菌或許會產(chǎn)生一種損傷腸道細(xì)胞DNA的特殊毒素，從而潛在誘發(fā)結(jié)腸癌。這一研究發(fā)現(xiàn)或許提出了一種可能性，即全球每年大約200萬例結(jié)腸癌病例中，有一些患者的發(fā)病或許是源于短暫且看似溫和的食物中毒事件，同時(shí)研究者還指出了未來開發(fā)新型藥物的可能性，即通過中和這種新發(fā)現(xiàn)的名為UshA的毒素來預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生。

圖片來源：Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health

此前研究結(jié)果表明，定植在腸道中的特定細(xì)菌或會通過參與慢性腸道炎癥的持續(xù)性感染來誘發(fā)結(jié)直腸癌，引發(fā)食物中毒的短暫感染（包括旅行者腹瀉，患者通常在1-2天內(nèi)就能得到緩解）通常被認(rèn)為是非致癌性的。研究者Fengyi Wan說道，我們希望本文研究或能促進(jìn)其他科學(xué)家進(jìn)行流行病學(xué)研究來調(diào)查短暫的腹瀉感染和結(jié)腸癌發(fā)生之間的潛在關(guān)聯(lián)。

這項(xiàng)研究中，研究人員利用檸檬酸桿菌來感染小鼠使其患上短暫性的腹瀉疾病，這與人類感染上致瀉大腸埃希氏菌的癥狀相似，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，檸檬酸桿菌感染會迅速導(dǎo)致小鼠機(jī)體腸道內(nèi)壁細(xì)胞出現(xiàn)明顯的DNA損傷跡象。研究者注意到，這種損傷依賴于細(xì)菌中一種稱之為III型分泌系統(tǒng)的機(jī)制，這種注射器樣的附屬物能被諸如檸檬酸桿菌和致瀉大腸稀釋菌用來向宿主細(xì)胞中注射蛋白質(zhì)，這種機(jī)制有利于入侵的微生物生長和生存。

最終研究人員鎖定了一種名為UshA的III型分泌系統(tǒng)注射蛋白，其或許是DNA損傷的原因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，致瀉大腸埃希氏菌所產(chǎn)生的UshA蛋白或許含有一種具有分解DNA酶類活性的短片段；研究人員并不清楚DNA分解元件在檸檬酸桿菌生命周期中的功能，剔除該元件似乎會損傷細(xì)菌的生長或生存，但研究者在小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明，UshA或許會對被感染的宿主產(chǎn)生明確的致癌作用。

隨后研究人員利用一種能自發(fā)形成結(jié)腸腫瘤的遺傳工程化小鼠品系進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利用含有UshA的檸檬酸桿菌感染這些小鼠或許會明顯加速其機(jī)體中腫瘤的形成；相比而言，感染了缺失UshA基因的工程化檸檬酸桿菌或許對于加速腫瘤的進(jìn)展并沒有任何影響。此外研究者還發(fā)現(xiàn)，檸檬酸加速的結(jié)腸腫瘤中的突變與人類結(jié)腸腫瘤中的突變類型高度相似，這或許再次強(qiáng)調(diào)了其與人類健康的潛在關(guān)聯(lián)性。

圖片來源：https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/12/1/236#

這種關(guān)聯(lián)性的有力確認(rèn)或許并不容易實(shí)現(xiàn)，因?yàn)楦鶕?jù)定義，短暫的感染在腫瘤發(fā)展時(shí)或許早已經(jīng)消失了，在被檢測出來之前，結(jié)腸腫瘤或許已經(jīng)發(fā)展了很多年了；研究者Wan表示，建立攜帶UshA的微生物和人類結(jié)直腸癌之間的關(guān)聯(lián)或許需要大量的流行病學(xué)研究，而且這些研究可能最好在撒哈拉以南的非洲地區(qū)進(jìn)行，因?yàn)樵谶@些地區(qū)，致瀉性細(xì)菌感染和結(jié)直腸癌都非常常見。目前研究人員正在聯(lián)合研究來開發(fā)針對UshA毒素的抑制劑，從原則上來講，研究人員能給予已經(jīng)存在腹瀉疾病的患者這種抑制劑來保護(hù)其抵御促癌DNA損傷。

綜上，本文研究結(jié)果表明，UshA或能作為細(xì)菌的III型分泌系統(tǒng)依賴性基因毒素，在促進(jìn)的短暫和非侵襲性細(xì)菌感染加速結(jié)腸腫瘤發(fā)生過程中或許扮演著關(guān)鍵角色。

原始出處：

Yue Liu, Kai Fu, Eric M. Wier, et al. Bacterial Genotoxin Accelerates Transient Infection–Driven Murine Colon Tumorigenesis, Cancer Discovery (2022). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0912