胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌KRAS突變患者必看！8款新藥備受矚目

KRAS 是實(shí)體瘤中最常見的癌基因之一，大約 30% 的腫瘤都存在 KRAS 突變，包括 90% 的胰腺癌，50% 的結(jié)腸癌和 25% 的肺癌。然而，KRAS靶向藥卻寥寥無幾，KRAS一度成為無藥可用的最難突變。今日，Mirati Therapeutics公司公布了其KRAS G12C抑制劑adagrasib（MRTX849）的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果，其中包括潛在注冊(cè)性2期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在治療接受過化療和一種PD-1/PD-L1抑制劑療法的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者時(shí)，adagrasib作為單藥療法，達(dá)到45%的確認(rèn)客觀緩解率（ORR）和96%的疾病控制率（DCR）。在今日召開的投資者電話會(huì)議中，Mirati表示，計(jì)劃在明年下半年向FDA遞交adagrasib的新藥申請(qǐng)（NDA）。

MRTX849:ORR45%,免疫治療后仍有效

近年來，基礎(chǔ)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，KRAS 基因 12 號(hào)密碼子上突變產(chǎn)生的半胱氨酸（Cys），能以共價(jià)鍵靶向結(jié)合特殊的小分子化合物，并填滿一個(gè)可擴(kuò)張的疏水結(jié)合口袋。這樣一來，KRAS G12C 突變體就會(huì)被不可逆地鎖定在失活狀態(tài)，從而阻斷依賴該蛋白的信號(hào)通路和細(xì)胞增殖。

Mirati Therapeutics(MRTX) 公司成功開發(fā)了針對(duì) KRAS G12C 突變的小分子抑制劑 MRTX849。臨床前研究中，MRTX849 在阻斷 KRAS 依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和癌細(xì)胞活力方面具有很高的效力。
接受adagrasib單藥治療的晚期NSCLC患者此前均接受過含鉑化療，而且92%的患者接受過PD-1/PD-L1抑制劑的治療。在這兩類治療無效后他們的治療選擇非常有限。

匯集1/1b期臨床試驗(yàn)和2期臨床試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)，adagrasib單藥治療（劑量為600 mg，每日兩次）達(dá)到45%（23/51）的確認(rèn)客觀緩解率。

值得一提的是，96%（49/51）的患者能夠從adagrasib單藥治療中獲益，在確認(rèn)獲得緩解的患者中，70%（16/23）患者的腫瘤與基線相比縮小40%以上。

Mirati公司在報(bào)告上還列舉了一位攜帶大腦轉(zhuǎn)移瘤的NSCLC患者的病例。這名患者在接受adagrasib治療后，不但腫瘤體積比基線減小67%，而且大腦中的轉(zhuǎn)移瘤消失。Mirati目前計(jì)劃在2期臨床試驗(yàn)中注冊(cè)更多攜帶活躍大腦轉(zhuǎn)移瘤的NSCLC患者，進(jìn)一步探索adagrasib在這一具有高度未滿足需求的患者群中的潛力。

除此之外，KRAS領(lǐng)域還有一些藥物表現(xiàn)不俗。

AMG510：FDA 批準(zhǔn)治療NSCLC和CRC孤兒藥資格 中國獲批在即

AMG510 是KRAS領(lǐng)域最先獲得臨床結(jié)果的藥物，目前在 KRAS G12C 小分子抑制劑中一馬當(dāng)先。2018 年 8 月，該藥物在 ClinicalTrials 注冊(cè)了臨床 I 期試驗(yàn)（NCT03600883），不到一年時(shí)間就獲得良好結(jié)果，先后在 2019 年的美國癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR）及美國臨床腫瘤年會(huì)（ASCO）上披露了可喜數(shù)據(jù)，并于 2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分別獲得 FDA 批準(zhǔn)治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRC）的孤兒藥資格。

AMG510在今年ASCO、WCLC和ESMO三大腫瘤會(huì)議上亮相。I期研究的結(jié)果顯示，AMG510治療KRAS突變的NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者的總ORR（客觀緩解率）為48%，DCR（疾病控制率）為96%。在13名接受劑量為960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR為54%，DCR為100%。在KRAS突變結(jié)直腸癌患者的DCR達(dá)到79%。

研究發(fā)現(xiàn)，AMG 510能夠激發(fā)腫瘤微環(huán)境中的促炎癥反應(yīng)。它還可能提高T細(xì)胞的活化，和對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別，從而促進(jìn)長(zhǎng)期抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)的產(chǎn)生。PD1與該藥同用有抗癌機(jī)制互補(bǔ)，安進(jìn)公司也將會(huì)啟動(dòng)AMG510聯(lián)合PD1的臨床試驗(yàn)，拭目以待。

除了AMG510，目前還有不少靶向藥在治療KRAS實(shí)體瘤中公布了初步數(shù)據(jù)，以下細(xì)看。

更令人興奮的是，今年3月9日，CDE（國家藥監(jiān)局）官網(wǎng)更新，安進(jìn)公司研發(fā)的KRAS G12C抑制劑AMG 510臨床申請(qǐng)獲藥審中心承辦。這意味著，打破KRAS數(shù)十年沉寂的AMG510將在不久后開始招募國內(nèi)晚期腫瘤患者。

VS-6766：NSCLC有效率57%

VS-6766（RO5126766）是VerastamOncology公司從羅氏分公司Chugai購買的RAF/MEK抑制劑，在臨床前試驗(yàn)中，VS-6766和Defactinib聯(lián)用可更全面地抑制RAS和RAF突變腫瘤細(xì)胞。

在AACR 2020年會(huì)上公布了VS-6766和FAK抑制劑Defactinib聯(lián)用治療RAS突變的實(shí)體瘤患者的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究中10例KRAS突變非小細(xì)胞肺癌患者中有7例患者腫瘤縮小，其中1例G12V突變患者腫瘤縮小超過30%。該聯(lián)合方案耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是皮疹，肌酸激酶升高，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，高膽紅素血癥和惡心，所有不良反應(yīng)均可逆。二期臨床研究推薦劑量：VS-6766每周兩次（周一和周四），每次3.2mg，Defactinib每天二次，每次200mg，倆藥每服用3周，停藥1周。

Verastam Oncology公司提交給SEC（美國證券交易委員會(huì)）的文件中披露了進(jìn)一步臨床研究數(shù)據(jù)。

9例KRAS突變低級(jí)別漿液性卵巢癌患者，其中6例G12D，2例G12V，1例G12A，總有效率56%，其中2例已經(jīng)緩解維持2.5年以上。7例KRAS G12V突變非小細(xì)胞肺癌，VS-6766單藥治療4例，VS-6766聯(lián)合Defactinib治療2例，總有效率57%。

GDC-6036：臨床前數(shù)據(jù)良好 1期試驗(yàn)正在開展 靜候佳音

此外，靶向KRAS G12C的藥物GDC-6036在體外研究中體現(xiàn)很好效果。

1期臨床試驗(yàn)正在開展中，期待臨床數(shù)據(jù)的公布。

另辟蹊徑 免疫挑戰(zhàn)最難KRAS

研究人員對(duì)KEYNOTE-042研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行探索性分析，這是一個(gè)K藥單藥一線治療PD-L1陽性非鱗非小細(xì)胞肺癌的臨床研究。

分析結(jié)果顯示在有進(jìn)行基因檢測(cè)的301例患者中，69例（23%）為KRAS突變，包括了29例（10%）的KRAS G12C突變。

KRAS突變患者與非KRAS突變患者相比，PD-L1表達(dá)和TMB（腫瘤突變負(fù)荷）更高。KEYNOTE-042研究中KRAS突變與非KRAS突變患者PD-L1和TMB對(duì)比

PD-L1表達(dá)和TMB越高，通常免疫治療效果越好，那K藥治療KRAS突變患者實(shí)際療效如何呢？詳見下表：

KRAS突變與K藥單藥治療的療效，NR為未達(dá)到

從上表可見，KRAS突變患者，包括KRAS G12C突變患者K藥單藥治療的療效優(yōu)于化療，也優(yōu)于非KRAS突變患者。

K藥聯(lián)合化療治療KRAS突變患者，療效同樣良好

研究人員也對(duì)KEYNOTE-189研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行探索性分析，這是一個(gè)K藥聯(lián)合培美曲塞+鉑類化療一線治療非鱗非小細(xì)胞肺癌的臨床研究。

分析結(jié)果顯示在有進(jìn)行基因檢測(cè)的289例患者中，89例（31%）為KRAS突變，包括了37例（13%）的KRAS G12C突變。

KRAS突變患者與非KRAS突變患者相比，PD-L1表達(dá)和TMB（腫瘤突變負(fù)荷）更高。

KEYNOTE-189研究中KRAS突變與非KRAS突變患者PD-L1和TMB對(duì)比

KRAS突變患者，K藥+化療療效總體也優(yōu)于化療，但是KRAS G12C突變患者K藥+化療的總生存期獲益與化療沒有明顯差異，這可能是因?yàn)榛�療組患者數(shù)量較少造成的數(shù)據(jù)偏畸。

我們可以看到KRAS G12C突變化療組的中位總生存期為25個(gè)月，這遠(yuǎn)優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)，不代表普遍情況。

FAK抑制劑Defactinib治療重度經(jīng)治NSCLC

RHOA-FAK軸心是RAS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中關(guān)鍵性的下游調(diào)節(jié)子，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)FAK抑制劑可阻止KRAS驅(qū)動(dòng)基因癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。Defactinib是一個(gè)選擇性的ATP競(jìng)爭(zhēng)型小分子FAK和Pyk2抑制劑。在2期多隊(duì)列研究，納入55例既往治療失敗的KRAS突變NSCLC患者，使用Defactinib（400mg一天兩次）治療，分為隊(duì)列A（CDKN2A陰性，TP53陰性）、隊(duì)列B（CDKN2A陽性，TP53陰性）、隊(duì)列C（CDKN2A陰性，TP53陽性）、隊(duì)列D（CDKN2A和TP53都陽性）和隊(duì)列E（CDKN2A未確定）。

結(jié)果顯示，主要研究終點(diǎn)12周的PFS（無進(jìn)展生存期）率為31%，各隊(duì)列之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。1例患者達(dá)到了PR，8例（33%）患者達(dá)到了疾病穩(wěn)定SD。隊(duì)列A的中位PFS為41天，隊(duì)列BCD的總體PFS為47天。目前研究者打算開展聯(lián)合治療的進(jìn)一步研究，可以期待一下。

MEK抑制劑±化療，后線有一定的療效

①單藥曲美替尼（MEK抑制劑）治療KRAS突變NSCLC的療效與多西他賽化療相當(dāng)（ORR12% vs 12%，PFS 11.7m vs 11.4m，OS無差異）。

②今年ASCO摘要中公布了多西他賽聯(lián)合曲美替尼（MEK抑制劑）治療KRAS突變NSCLC的結(jié)果（摘要號(hào)9021）。共分析了54例患者，其中70%既往接受過2線治療。總ORR為33%，中位PFS為4.1個(gè)月，中位OS為11.1個(gè)月。亞組分析，非G12C突變患者的整體療效比G12C較好，包括ORR（37% vs 26%）、PFS（4.1m vs 3.3m）及OS（16.3m vs 8.8m）。

③司美替尼聯(lián)合多西他賽的ORR優(yōu)于多西他賽單藥（37% vs 0%），中位PFS也比化療延長(zhǎng)了一倍以上（5.3m vs 2.1m），OS為9.4m vs 5.2m（P=0.21，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）。

溫馨提示：以上資訊僅供參考，如有疑問請(qǐng)咨詢醫(yī)生的專業(yè)意見。