研究人員發(fā)現(xiàn)多種風(fēng)險因素與結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)生有關(guān)，然而其在患者腫瘤發(fā)生中的直接誘變效應(yīng)卻并未闡明。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Discovery上題為“Discovery and features of an alkylating signature in colorectal cancer”的研究報告中，來自達(dá)納法伯癌癥研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，指示DNA損傷的基因突變或與高水平的紅肉攝入以及結(jié)直腸癌患者較高的癌癥相關(guān)死亡率直接相關(guān)。

研究者表示，我們知道，攝入加工肉類和紅肉是結(jié)直腸癌發(fā)生的一種風(fēng)險因素。2015年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)宣布，加工肉類具有致癌作用，而且紅肉可能會對人類致癌。

臨床前實驗結(jié)果表明，紅肉的攝入或會促進(jìn)結(jié)腸中致癌化合物的形成，但卻并未發(fā)現(xiàn)其與結(jié)直腸癌的發(fā)生存在直接分子關(guān)聯(lián)性。目前缺少的證據(jù)是證明患者機(jī)體的結(jié)直腸癌存在特定的突變模式，而且這還歸因于紅肉的攝入。因此，識別出結(jié)腸細(xì)胞中促進(jìn)癌癥發(fā)生的分子改變不僅能夠支持紅肉在結(jié)直腸癌發(fā)生過程中所扮演的角色，而且還能提供證據(jù)來助力癌癥的預(yù)防和治療。

為了識別出與紅肉攝入相關(guān)的遺傳改變，研究人員對參與到三項全國性的前瞻性隊列研究之一的900名結(jié)直腸癌患者進(jìn)行研究，對來自其機(jī)體中匹配的正常和結(jié)直腸腫瘤組織進(jìn)行了DNA測序分析，所有患者在診斷結(jié)直腸癌之前均提供了干預(yù)其飲食、生活方式和其它風(fēng)險因素的相關(guān)信息。

對DNA測序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，研究者在正常和癌變結(jié)腸組織中發(fā)現(xiàn)了多個突變特征，包括一種指示烷基化的特征，烷基化是一種DNA損傷形式，這種烷基化特征與患者診斷前加工和未加工紅肉的攝入存在明顯的關(guān)聯(lián)；但與診斷前家禽或魚類或其它生活方式因素之間卻并無關(guān)聯(lián)。紅肉的攝入與本研究中識別出的任何其它突變特征并無關(guān)聯(lián)。與此前將紅肉攝入與遠(yuǎn)端結(jié)腸癌癥發(fā)生率的研究結(jié)果一致的是，本文研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)端結(jié)腸的正常和癌變組織相比來源于近端結(jié)腸的組織而言存在明顯較高水平的烷基化損傷。

圖片來源：https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/06/11/2159-8290.CD-20-1656

利用一種預(yù)測模式進(jìn)行研究后，研究人員識別出了KRAS和PIK3CA基因或能作為烷基化誘導(dǎo)突變的潛在靶點(diǎn)，與這一預(yù)測結(jié)果一致的是，研究者發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸腫瘤中含有KRAS G12D，KRAS G13D或PIK3CA E545K驅(qū)動突變，其均能在結(jié)直腸癌中被觀察到；且相比不攜帶這些突變的腫瘤而言，這些腫瘤中烷基化特征的富集水平較高；這種烷基化特征與患者的生存直接相關(guān)，機(jī)體中腫瘤存在最高水平烷基化損傷的患者相比較低水平烷基化損傷的患者而言，其發(fā)生結(jié)直腸癌特異性死亡風(fēng)險會高出47%。

研究者Giannakis說道，本文研究中首次在結(jié)腸細(xì)胞中識別出了烷基化突變特征，而且這一特征還與紅肉攝入及癌癥驅(qū)動突變有關(guān)。相關(guān)研究結(jié)果表明，紅肉的攝入或會促進(jìn)烷基化的損傷，從而導(dǎo)致KRAS和PIK3CA發(fā)生致癌突變，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生；本文數(shù)據(jù)支持，紅肉的攝入或能作為結(jié)直腸癌發(fā)生的風(fēng)險因素，同時還能為研究人員提供思路來幫助開發(fā)預(yù)防、檢測和治療結(jié)直腸癌發(fā)生的新型療法。

研究者解釋道，如果臨床醫(yī)生能夠識別出那些在遺傳上更容易積累烷基化損傷的個體，那么這些就可以告誡這些人群盡可能限制紅肉的攝入來預(yù)防癌癥發(fā)生。此外，烷基化的突變特征或許還能作為一種生物標(biāo)志物來幫助識別出哪些患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險更高，或者在早期階段對癌癥患者進(jìn)行診斷；由于其與病人的生存率直接相關(guān)，因此烷基化特征或許能作為一種潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物，然而后期研究人員還需要進(jìn)行更為深入的研究來深入闡述這種可能性。

本文研究的局限性在于研究中參與者的潛在選擇偏差，因為在隊列研究中研究人員無法從所有發(fā)病的結(jié)直腸癌患者機(jī)體中獲取組織標(biāo)本；為此目前研究人員正在深入研究來闡明紅肉的攝入和烷基化損傷在多種患者群體中的潛在作用。

綜上，本文研究首次發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸中的突變特征或與人們?nèi)粘ｏ嬍车慕M分直接相關(guān)，同時還揭示了紅肉的攝入在人群中結(jié)直腸癌發(fā)生和進(jìn)展過程中扮演的關(guān)鍵角色。

原始出處：

Carino Gurjao, Rong Zhong, Koichiro Haruki,et al. Discovery and features of an alkylating signature in colorectal cancer, Cancer Discovery (2021). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1656