組織平衡是通過平衡干細胞的維護、細胞增殖和分化以及清除損傷的細胞來實現的，消除不合適的細胞能幫助維持組織健康，然而，當平衡狀態失衡時（比如在腫瘤發生期間），驅動競爭性生長的基本機制在很大程度上，研究人員并不清楚。通過一種復雜的自我強化的反饋機制，結直腸癌細胞就能通過驅動周圍健康腸道細胞死亡來為自己的擴張騰出空間，同時也促進了癌細胞的生長，這種反饋循環是由先天性免疫系統的激活子來驅動的。

近日，一篇發表在國際雜志Developmental Cell上題為“Microenvironmental innate immune signaling and cell mechanical responses promote tumor growth”的研究報告中，來自德國癌癥研究中心等機構的科學家們通過研究在果蠅的腸道組織中發現了這種新型機制。

維持器官或組織的良好功能狀態一方面需要細胞生長和分化的平衡，另一方面則需要及時消除缺陷的細胞，腸道上皮細胞就是這種平衡（組織平衡，tissue homeostasis）的一個很好的研究案例，腸道隱窩中的干細胞能持續不斷產生祖細胞并進一步分化從而替代腸道粘膜中迅速惡化的成熟細胞。組織的生長需要組織架構的不斷動態重組，而且缺陷的細胞必須從組織中被移除，這是通過機械力量所驅使的；而腫瘤細胞會破壞這種微妙的平衡結構，從而癌細胞就會為自己的生長定植騰出足夠的空間，截至目前為止，研究人員并不清楚其中具體的細節。

研究者Jun Zhou表示，如今我們在果蠅的腸道上皮組織中調查了這些過程，果蠅有著與人類機體類似的腸道結構，通過阻斷重要的BMP信號通路，研究人員就能誘導果蠅腸道中多種腫瘤的形成；利用這種果蠅模型，研究人員揭示了癌細胞通過一種復雜、自我強化的反饋效應加速自身生長的分子機制。

首先，腫瘤細胞會作用于細胞粘附從而撕裂組織結構，由此所產生的倡導細胞機械粘附力的改變會激活臨近倡導細胞中的壓力敏感性信號通路，這反過來會促進程序性細胞死亡（凋亡）基因的激活和表達，研究人員能在單個腫瘤細胞周圍的腸道細胞中檢測到開啟細胞凋亡的大量大量蛋白質的存在。研究者推測，由于垂死腸道細胞所釋放的細胞因子，促進細胞生長的JAK/Stat信號通路則會在腫瘤細胞中被激活，從而導致腫瘤進一步擴散。

微環境先天性免疫信號和細胞力學反應或能促進腫瘤的生長。

圖片來源：Jun Zhou，et al. Developmental Cell (2021). DOI:10.1016/j.devcel.2021.06.007

此外，研究者還發現，免疫激活子PGRP-LA是這一過程所需要的，當PGRP-LA被關閉時，往往就會有更少的結腸癌細胞通過細胞凋亡而死亡，同時腫瘤的生長也會減慢；Michael Boutros解釋道，結腸癌細胞顯然能夠劫持先天性免疫系統中的信號分子并將其用于自身擴張的目的。通過這種方式，癌細胞就能實現一石二鳥的想法，即通過消除環境中的腸道細胞來為自己擴張騰出空間，同時還會促進癌細胞進一步生長繁殖。后期研究人員將會繼續深入研究確定是否相同的機制在人類腸道腫瘤的擴散中扮演著關鍵的角色。

綜上，本文研究中，研究人員識別出了JNK/PGRP-LA/Relish信號軸在介導臨近正常細胞死亡從而促進腫瘤生長上所扮演的非細胞自主性角色，而且腸道腫瘤還會攔截先天性免疫信號來消除腸道上皮細胞從而支持其生長。

原始出處：

Jun Zhou，Erica Valentini，Michael Boutros, et al. Microenvironmental innate immune signaling and cell mechanical responses promote tumor growth, Developmental Cell (2021). DOI:10.1016/j.devcel.2021.06.007