結(jié)直腸癌作為全球發(fā)生率排名第二，死亡率排名第三的惡性腫瘤。其中有15%的發(fā)病率跟微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MicrosatelliteInstability MSI）相關(guān)。既往的研究表明，MSI-H早期結(jié)腸癌（II/III期）因?yàn)槠洫?dú)特的臨床病理學(xué)和分子生物學(xué)特征，進(jìn)展緩慢，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較少，與非MSI-H型結(jié)腸癌相比預(yù)后相對(duì)較好。
那晚期的MSI-H結(jié)腸癌，預(yù)后又如何呢？158研究和KEYNOTE-164研究 證實(shí)，Pembrolizumab用于經(jīng)治晚期MSI-H 結(jié)直腸癌患者帶來(lái)33%的ORR, 且有長(zhǎng)期生存獲益。基于KEYNOTE-016、164及158等五項(xiàng)研究的卓越成果，2017年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Pembrolizumab用于包含結(jié)直腸癌在內(nèi)的所有具有MSI-H/dMMR的實(shí)體瘤患者的治療。
本期分享一例MSI-H結(jié)腸癌接受PD-1的治療情況
患者，男，28歲。
因?yàn)椤按蟊愦螖?shù)增多伴左側(cè)腹痛一年，加重一周”于2020年1月11日就診。
既往長(zhǎng)期吸煙，20支/日*10年；飲酒 250ml/日。
家族史：外祖父罹患胃癌；母親罹患結(jié)腸癌；舅舅罹患胃癌；姨媽罹患惡性腫瘤（不詳）。
患者入院后查胸腹部增強(qiáng)CT提示結(jié)腸肝區(qū)管壁增厚；管腔狹窄，異常強(qiáng)化；胰頭前方融合腫大淋巴結(jié)，直徑3.3厘米，邊緣強(qiáng)化明顯。
腸鏡下見(jiàn)結(jié)腸肝區(qū)占位，腸管狹窄。
腸鏡活檢組織病理結(jié)果提示腺癌。
腫瘤指標(biāo)CEA為41.42ng/mL，CA199為591.2 U/mL。
因?yàn)榛颊叱霈F(xiàn)不全梗阻表現(xiàn)，2020-2-12于普外科行“右半結(jié)腸癌姑息切除手術(shù)”；術(shù)中見(jiàn)：腹腔腫大淋巴結(jié)包繞胰頭。
目前RAS/BRAF/MIS檢測(cè)在結(jié)直腸癌中已成指南。術(shù)后進(jìn)行常規(guī)基因檢測(cè)指導(dǎo)后續(xù)治療。
診斷：右半結(jié)腸腺癌姑息術(shù)后（ｐIII期 ECOG0）；分子分型 MSI-H ；KRAS突變型；林奇綜合征
病情評(píng)估：體力狀態(tài)良好，分期晚，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高
治療目標(biāo)：轉(zhuǎn)化治療
治療計(jì)劃：轉(zhuǎn)化化療+根治手術(shù)+輔助化療
（患者年紀(jì)輕，體力狀態(tài)良好，172cm，80Kg；臨床分期為III期，但患者姑息手術(shù)后腹腔殘存可測(cè)量病灶，治療上參照一線治療；鑒于目前FDA批準(zhǔn)Pembrolizumab用于包含結(jié)直腸癌在內(nèi)的所有具有MSI-H/dMMR的實(shí)體瘤患者的治療，因肺炎疫情影響，征得患者同意后，予以國(guó)產(chǎn)PD-1 ,卡瑞麗珠單抗進(jìn)行免疫治療）
2020-3-3,2020-3-27予以“XELOXL聯(lián)合卡瑞麗珠單抗”治療兩周期。
患者治療兩周期后進(jìn)行CT影響學(xué)病情評(píng)估，發(fā)現(xiàn)靶病灶明顯增大，胰頭部重大淋巴結(jié)由原來(lái)的直徑3.3厘米，增加至直徑4.7厘米。考慮患者一般感受非常好，腫瘤指標(biāo)明顯下降，且CT示病灶區(qū)域增強(qiáng)后無(wú)強(qiáng)化，考慮系免疫治療后的假性進(jìn)展。
假性進(jìn)展是指病灶在抗腫瘤治療后影像學(xué)評(píng)估時(shí)呈明顯呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，但在隨后的評(píng)估對(duì)照中病灶保持穩(wěn)定、縮小或消失的現(xiàn)象。免疫治療的假性進(jìn)展形成原因考慮與腫瘤細(xì)胞受攻擊后大量壞死物堆積或免疫系統(tǒng)激活后淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)。不同實(shí)體腫瘤中假性進(jìn)展的發(fā)生率存在較大差異。Chiou 等研究了接受免疫治療后不同實(shí)體腫瘤中假性進(jìn)展的發(fā)生率，結(jié)果顯示黑色素瘤為6.6%、膀胱癌為1.5%、腎細(xì)胞癌為1.8%，其他腫瘤尚無(wú)定論。
2020-4-22,，2020-5-19，2020-6-15，2020-7-11、2020-8-7予以“XELOXL聯(lián)合卡瑞麗珠單抗”治療5周期。因化療導(dǎo)致的消化系統(tǒng)癥狀，患者拒絕第八周期化療。目前免疫治療維持中。患者一般狀態(tài)良好，無(wú)不適，未見(jiàn)明顯免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)。復(fù)查全身PETC未見(jiàn)明顯腫瘤代謝增高活性病灶。
晚期結(jié)直腸癌治療前期進(jìn)展迅速，近年來(lái)進(jìn)入平臺(tái)期，化療聯(lián)合靶向是晚期大腸癌治療的標(biāo)準(zhǔn)，免疫治療成為治療熱點(diǎn)；MSI-H/dMMR的晚期結(jié)直腸癌患者免疫治療有效率較高，PFS、OS獲益顯著。基因檢測(cè)指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療，越來(lái)越多在臨床得以實(shí)施，個(gè)體化的精準(zhǔn)治療給患者帶來(lái)更大的獲益。
盡管該病例目前治療效果顯著，但是對(duì)于免疫治療臨床上仍然有很多未解之謎。對(duì)于局部不能切除的結(jié)腸癌，是否可通過(guò)術(shù)前免疫治療降期？對(duì)于通過(guò)轉(zhuǎn)化治療后達(dá)到R0切除的患者，轉(zhuǎn)化治療周期應(yīng)該如何選擇？術(shù)后治療應(yīng)該選擇何種方式？這些都是懸而未決的問(wèn)題。
醫(yī)學(xué)的進(jìn)步永無(wú)止境，隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步以及臨床研究的持續(xù)探索，相信會(huì)有越來(lái)越多的“良心好藥”應(yīng)用于臨床，給更多患者帶來(lái)治愈的希望，未來(lái)可期——
