結直腸癌目前治療現狀

最新數據統計報道，消化道惡性腫瘤中，中國大腸癌（結腸癌&直腸癌）的發病率和死亡率連年升高。增速約為每年4.2%，遠超2%的國際水平。

如今，氟尿嘧啶與葉酸、伊立替康(FOLFIRI)聯合應用是轉移性結直腸癌的一線化療方案之一。CRYSTAL的III期臨床試驗表明，EGFR單克隆抗體西妥昔單抗聯合FOLFIRI，對于KRAS突變野生型的CRC患者，具有顯著提高的臨床效果。

在另一項III期臨床研究中，VEGFR單抗貝伐珠單抗也被證明可以改善轉移性結直腸患者的預后。另外，FOLFOX也是結直腸癌的標準化療方案，如下圖所示。

然而，這些方案各自的優勢或者劣勢，亦或者不同方案的先后順序都沒有達成一個很好的共識，因此今天帶大家來看一個標準一線方案中的比較，西妥昔單抗或貝伐珠單抗聯合FOLFORL頭對頭的比較。

試驗描述

FIRE-3是一項多中心，開放標簽的III期隨機對照臨床研究，旨在探索對比西妥昔單抗或貝伐珠單抗聯合FOLFIRI在轉移性結直腸癌的一線治療中的有效性和安全性。

該試驗納入標準包括：齡為18-75歲，組織學證明為IV期結腸或直腸腺癌，ECOG評分為0-2，預期壽命超過3個月，器官功能充足，患者在接受試驗治療之前的4周內沒有進行過外科手術，具備至少有一個可測量病灶。

在之后提交的協議修正案中，該試驗僅將納入KRAS外顯子2野生型CRC患者。所有符合條件的受試者按照1:1的比例，隨機接受FOLFIRI聯合西妥昔單抗或貝伐單抗。

試驗過程

每個治療周期為14天，在治療周期的第一天,患者接受西妥昔單抗(初始劑量400mg/m2,輸注時間120分鐘；后續250 mg / m2，輸注時間超過 60分鐘，每周)聯合FOLFIRI（包含伊立替康：180mg/m2，亞葉酸鈣400mg/m2，120分鐘; 氟尿嘧啶：一次400mg/m，靜脈注射，然后2400mg/m2持續靜脈滴注46小時）或者FOLFIRI聯合貝伐珠單抗（5mg/kg，首次輸注時間超過90分鐘，2周后輸注時間為超過60分鐘，此后每2周輸注時間超過30分鐘，化療后第一次注射，化療前或化療后所有后續劑量均注入）。

治療一直持續直到疾病進展，出現不可耐受的毒副反應，完全恢復，恢復到可以接受外科手術，或者病人要求或醫生決定停止治療。

從試驗研究治療開始后14天內進行初步基線評估后，研究人員在治療后第6周和第12周后通過CT評估腫瘤反應，治療結束后每10周進行一次評估。

隨后，每3個月進行一次隨訪評估，直到患者死亡，最長隨訪時間為5年。

不良事件從入選到最終研究訪問結束都持續記錄。

該試驗主要研究終點為ORR（完全或部分緩解），根據RECIST 1.0標準。次要研究終點包括PFS（從隨機開始到疾病進展或死亡），OS（從隨機開始到死亡）。

試驗結果

總共592名KRAS外顯子2野生型的晚期轉移性結直腸癌患者中，297人接受西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案，295人接受貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案。

自試驗截止日期起，西妥昔單抗治療組的中位隨訪時間為33個月，貝伐珠單抗治療組的中位隨訪時間為39個月，兩個組的中位治療時間分別為4.8個月和5.3個月，治療周期數西妥昔單抗組為10，而貝伐單抗組為12。

在主要分析中，西妥昔單抗組的ORR為62%（n=184），貝伐珠單抗組為58%（n=171），其中達到完全緩解的比率，西妥昔單抗組高于貝伐單抗，如下圖所示。

兩組中，無進展生存周期沒有顯著差異，西妥昔單抗和貝伐珠單抗組分別為10.0月和10.3月，總生存期西妥昔單抗組優于貝伐珠單抗，分別為28.7個月對比25個月，如下圖所示。

值得注意的是，所有受試者均為KRAS外顯子2號突變，然而在亞組分析中，其他RAS突變情況在407名接受檢測患者中，有65人（16%）出現。

在RAS所有位點均為野生型的患者中，他們分別在兩個實驗組中對藥物的反應率沒有明顯差異，中位無進展生存周期也沒有明顯差異（10.4月vs10.2月），然而，中位總生存時間上，西妥昔單抗組對比貝伐單抗組，展現出了明顯的優勢，分別為33.1月vs25.6月，如下圖所示。

安全性

兩組治療組的安全性與各自研究藥物已知的副作用一致，兩治療組3級或更高級不良事件的發生率相似，西妥昔單抗組297例患者中211例(71%)出現，貝伐單抗組295例患者中188例出現(64%)。

總結

在轉移性結直腸癌中，通常只有70-80%的一線治療的患者有機會接受后線治療。因此，一線治療可以被認為是最重要的治療階段。

此外，一線治療對患者預后的影響可能比其他任何一線治療都大。即使在二線方案中給予高強度的給藥策略，其總體中位生存的絕對改善往往也不會很高。

因此，雖然本次頭對頭試驗中，FOLFIRI加西妥昔單抗對比FOLFIRI加貝伐單抗，并沒有顯著的客觀反應率的區別，在無進展生存期的比對上也沒有差異，但FOLFIRI 西妥昔單抗試驗組中，總生存期明顯更長，尤其是對于RAS野生型的mCRC患者。因此一線FOLFIRI聯合西妥昔單抗，對這一類患者帶來的獲益更加直觀明顯。