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結直腸癌呈年輕化趨勢，與腸道微生物群密不可分2020年8月的一則消息讓人深感痛惜，漫威系列電影《美國隊長3》中飾演黑豹的演員查德維克·博斯曼因患結腸癌去世，享年43歲。 結直腸癌 (CRC) 是全球第三大常見癌癥，每年有超過 100 萬新病例和 600,000 例死亡。更糟糕的是，該病有越來越年輕化的趨勢，有報告稱，與1950 年出生的人相比，1990 年之后出生的人患結腸癌的可能性是其兩倍，患直腸癌的可能性是其四倍。 科學家正在研究其原因，遺傳因素在癌癥發展中的作用相對較小（<10% 至 30%）；而某些環境因素，例如食用大量加工食品、高脂飲食、纖維攝入不足、壓力、炎癥，甚至在兒童時期過度使用抗生素，這些可能是導致年輕一代結直腸癌風險顯著增加的潛在原因。 以上所有因素都會改變腸道微生物群并誘導腸道微生態失調，從而導致宿主免疫系統低下進而發展為各種疾病。 腸道生態失調可分為三種類型：
在結直腸癌患者中這三種類型的失調都存在。 本文主要圍繞腸道微生物群的改變與結直腸癌的關系展開討論，也包含益生菌、益生元、合生元、后生元在結直腸癌中發揮的重要作用，以及結直腸癌的預防措施。 01 結直腸癌的癥狀 結直腸癌早期可能不容易被發現，很多情況直到晚期才引起癥狀。最常見的癥狀包括：
02 結直腸癌中微生物群的變化 結直腸癌患者具有獨特的粘膜相關微生物群。例如，結直腸癌對微生物群的影響通常以微生物多樣性的增加為特征，這似乎隨著癌癥的發展而進展——晚期結直腸癌樣本（III 期和 IV 期）通常比早期結直腸癌樣本（I 期）表現出更高的豐度。 黏 膜 菌 群 結直腸癌患者中，黏膜菌群變化如下： 在癌變狀態出現之前，也可以觀察到黏膜相關微生物群的差異。來自息肉受試者和健康對照組的粘膜相關微生物群之間存在顯著差異，這表明腸道微生物群從很早的階段就參與了癌癥的發展。 * 關于息肉和腺瘤：細胞的分化速度超過正常速度就會形成息肉，廣義上來說，腺瘤就是息肉的惡變。 腺瘤組織的特征是變形桿菌和梭桿菌的豐度增加。 另一個大型隊列多組學數據集表明，微生物組和代謝組的變化發生在結直腸癌發展的早期階段，這可能具有病因學和診斷重要性。在成年早期至中期長期（≥2 個月）接觸抗生素與 60 歲時患結直腸腺瘤的風險增加有關。在結直腸癌患者中觀察到的微生物群改變不僅限于腫瘤部位；也可以在周圍的健康組織中看到。 正常和腺瘤患者體內微生物群主要細菌科的分布 Aprile, F. et al., Cancers，2021 (箭頭的長度與文獻中得出的科學證據的強度有關) 糞便菌群 結直腸癌的發展通常與這些菌變化相關： 變形菌門和梭桿菌門的促炎或致病物種的增加；厚壁菌門的有益菌的減少。 結直腸癌患者的糞便微生物群是動態的，在癌癥進展過程中會發生特征性變化。在中國隊列中，健康個體的糞便樣本以擬桿菌門和厚壁菌門為主，其豐度隨著息肉-腺瘤-癌的進展而減少。相比之下，變形菌門的豐度隨著結腸癌的發展而增加。 特別是，厚壁菌門(Firmicutes)、放線菌門(Actinobacteria)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)和脫硫弧菌屬(Desulfovibrio)已被證明對早期結直腸癌具有特異性。 而與惡性腫瘤相關的菌有：Solobacterium、消化鏈球菌屬Peptostreptococcus、棒桿菌屬Corynebacterium、Parvimonas、奈瑟氏菌屬Neisseria、卟啉單胞菌屬Porphyromonas、Gemella、產堿菌科Alcaligenaceae、腸桿菌科Enterobacteriaceae。 腸道細菌在結直腸癌發生和進展中的影響 Torres-Maravilla, E. et al.,Microorganisms 2021 03 結直腸癌是怎么發生的？ 本章節從炎癥，DNA損傷，短鏈脂肪酸，膽汁酸代謝等多角度來闡述其與結直腸癌的關系，以及腸道微生物群在其中發揮的作用。 有益菌和有害菌在結直腸癌環境中的作用 Torres-Maravilla, E. et al.,Microorganisms 2021 炎癥 慢性炎癥是結直腸癌的既定危險因素，炎癥性腸病 (IBD) 患者始終比普通人群具有更高的結直腸癌風險，相應地，在結直腸癌患者中反復報道了促炎物種的增加。 具核梭桿菌 Fusobacterium nucleatum 它在小鼠模型中通過激活 TLR4 信號傳導至 NF-κB 來增加結直腸癌細胞的增殖和結腸腫瘤發生，從而促進浸潤特定促炎性骨髓細胞亞群轉化為腫瘤 。 結直腸癌中的具核梭桿菌起源于口腔 超過 40% 的結直腸癌患者在腫瘤和唾液樣本中都顯示出相同的具核梭桿菌菌株。 在結直腸癌樣本中顯著富集的幾種口腔共生細菌和致病菌，包括梭桿菌屬、卟啉單胞菌屬、細小單胞菌屬、胃鏈球菌屬、Gemella、Prevotella和Solobacterium。 大腸桿菌 其他已知的與結直腸癌相關的促炎物種有產大腸桿菌素的大腸桿菌，它能增強結直腸癌早期腫瘤中的炎癥和活性氧(ROS)的產生。 脆弱擬桿菌Bactoroides fragilis 產腸毒素的脆弱擬桿菌Bactoroides fragilis，它通過Th17反應和NF-κB活化介導炎癥，從而誘導骨髓細胞依賴的遠端結腸腫瘤發生。 腸道微生物群引起的腸道炎癥導致結直腸癌發生 Torres-Maravilla, E. et al.,Microorganisms 2021 促炎菌增加與有益菌減少相關 在結直腸癌中觀察到的促炎菌種的增加與屬于有益菌屬瘤胃球菌屬、雙歧桿菌屬、毛螺菌屬、Oribacterium、脫硫弧菌屬、梭菌屬和乳桿菌屬的抗炎菌種的減少相關。 菌群變化與代謝物濃度變化相關 此外，在結直腸癌中觀察到的微生物群組成的變化也可能轉化為代謝物濃度的變化。具體而言，一項代謝組學研究檢測到結直腸癌中梭菌和毛螺菌科豐度顯著降低與代謝物對氨基苯甲酸和共軛亞油酸數量減少之間存在直接關聯，這些代謝物具有抗炎和抗癌特性。 DNA 損傷 結直腸癌微生物群的某些菌能夠直接誘導結腸上皮細胞的 DNA 損傷。例如，結直腸癌相關家族腸桿菌科中的一些菌株會產生ROS和大腸桿菌素，這是一種導致宿主結腸上皮細胞致癌突變的毒素 。這種毒素在致癌作用中的關鍵作用得到證實：產大腸桿菌素的大腸桿菌在 Apc Min/+中促進腫瘤發生；IL10 -/-小鼠以大腸桿菌素依賴性方式。潛在的突變過程可能是過去接觸帶有產生大腸桿菌素的pks致病島的細菌的直接結果。 具核梭桿菌 F. nucleatum 的分子研究發現毒力蛋白FadA 及其參與上皮細胞轉化和促進結腸腫瘤發生。結直腸癌糞便宏基因組的meta分析證實了產生大腸桿菌素的基因簇pks和F. nucleatum的顯著富集粘附素fadA。 結直腸癌患者的脫硫弧菌屬的硫酸鹽還原菌數量增加，這解釋了在晚期結直腸癌中異化硫酸還原酶亞基A的水平升高，該基因負責產生具有遺傳毒性的硫化氫。 多項代謝組學分析報告稱，與健康對照相比，結直腸癌糞便樣本中的多胺（如腐胺和尸胺）增加，特別是，已知多胺亞精胺會增強大腸桿菌素相關的基因毒性。 表觀基因組失調可能是結直腸癌相關失調促進結腸癌發生的另一種方式。 短鏈脂肪酸 短鏈脂肪酸 (SCFA) 是多糖和不易消化的碳水化合物發酵的主要終產物，腸道微生物群依然可以利用它們。丁酸鹽尤其具有一系列顯著的促進結腸健康和抗腫瘤的特性；作為結腸細胞的首選能量來源，它保持粘膜完整性，減少促炎細胞因子，并誘導結直腸癌細胞系凋亡。 結直腸癌和晚期結直腸腺瘤患者的糞便微生物群表明產丁酸細菌的豐度顯著減少，且減少取決于結直腸癌進展。 糞便宏基因組的薈萃分析證實，負責結直腸癌中 短鏈脂肪酸產生的碳水化合物降解基因顯著減少。微生物組和宏基因組的這些變化與結直腸癌患者中丁酸鹽濃度的降低相吻合。 結合G 蛋白偶聯受體 (GPCR)，減少促炎細胞因子 除了作為能源，短鏈脂肪酸還作為配體結合結腸細胞和免疫細胞上的特定 G 蛋白偶聯受體 (GPCR) 。因此，它們可以充當信號分子，通過 GPCR 減少促炎細胞因子的產生并增加大腸中調節性 T (Treg) 細胞的總數。 與短鏈脂肪酸特異性結合的主要 GPCR： GPCR43 (FFAR2)、GPCR41 (FFAR3) 和 GPCR109A 表觀遺傳效應——短鏈脂肪酸阻礙結直腸癌發生 組蛋白修飾的誘導，導致在細胞中NF-κB信號傳導的抑制。 MUC4 表達的調節是短鏈脂肪酸阻礙結直腸癌發生的一個表觀遺傳學例證。由 MUC 基因編碼的粘蛋白介導腫瘤與免疫細胞的相互作用，促進細胞增殖和轉移。丁酸鹽會降低結腸癌細胞系中 HNF-4α 的表達，進而降低 MUC4 的表達。 短鏈脂肪酸表觀遺傳效應的一個獨特機制是丁酸鹽對脾酪氨酸激酶 (Syk) 的影響，這是一種在癌癥進展中起關鍵作用的非受體酪氨酸激酶。 短鏈脂肪酸還能抑制COX-2酶，從而減少前列腺素的產生。它們一起幫助增加凋亡活性，減少腫瘤細胞的增殖，同時允許正常細胞增殖。 膽汁酸代謝 初級膽汁酸—>次級膽汁酸 初級膽汁酸在肝臟中合成，與牛磺酸或甘氨酸結合，并在腸道中釋放。到達結腸后，膽汁酸被腸道微生物群的膽汁鹽水解酶解偶聯，隨后被 7α-脫羥基細菌轉化為危險的次級膽汁酸。 肝臟中初級膽汁酸的合成和腸道細菌進行膽汁酸的生物轉化 Jason M. Ridlon, et al., Gut Microbes，2016 次級膽汁酸升高—>結直腸癌 代謝組學分析證實，腺瘤和/或粘膜內癌中次級膽汁酸水平升高，包括脫氧膽酸 (DCA) 。在小鼠中，已發現 DCA 誘導腸道微生物群的改變，伴隨著腸道屏障受損、低度炎癥和結腸腫瘤 。DCA 誘導的生態失調的特點是病原菌豐度增加，有益菌豐度減少，微生物群落結構的這種變化本身就足以引起疾病。 與此同時，以抗癌特性著稱的次級熊去氧膽酸 (UDCA) 在結直腸癌患者中的含量較少。 高脂肪低纖維飲食—>飲食改變—>抑制次級膽汁酸 一般來說，高脂肪和低纖維飲食早已被認為是結直腸癌的危險因素。具體而言，這種飲食與較低水平的結腸 短鏈脂肪酸和較高水平的結腸次級膽汁酸和粘膜增殖性癌癥風險生物標志物相關。有意思的是，定向飲食改變（從高脂肪/低纖維飲食轉變為低脂肪/高纖維飲食，反之亦然）導致癌癥風險的粘膜生物標志物發生顯著的相互變化，糖酵解發酵和丁酸生成增加，抑制低脂肪/高纖維飲食組中的次級膽汁酸合成。 04 用于結直腸癌診斷的菌群生物標志物 研究表明微生物組成發生了變化，伴隨著微生物基因豐度和微生物相關代謝物的變化，這些變化都與惡性程度成正比。尚不清楚這些物種和代謝物是否直接導致腫瘤發生；如果不是，罪魁禍首可能是這些結構變化所創造的微環境，然后促進炎癥、增殖和癌癥進展。 無論如何，確定可重復的結直腸癌微生物生物標志物可能有助于設計用于結直腸癌診斷的非侵入性工具。例如，結直腸癌患者表現出促炎F. nucleatum 的富集和降低的有益菌水平——這在區分結直腸癌樣本和不同人群的對照方面表現良好，因此可能具有普遍用于非侵入性結直腸癌診斷的潛力。 尋求普遍特征，衍生代謝物作為早篩補充標志物 即使人類在腸道微生物群落的結構方面可能有所不同，但可能存在某些與結直腸癌相關的微生物失調的普遍特征。此外，腸道微生物群衍生代謝物（如 SCFA、膽汁酸和蛋白質衍生代謝物）的水平已反復報道與結直腸癌進展相關，并已被提議作為早期篩查結直腸癌的補充生物標志物。 潛在的預后標志物 除了提供診斷標志物外，腸道微生物群的分析也可能有助于結直腸癌的預后。例如，癌組織中具核梭菌F. nucleatum的富集與較短的生存期相關，因此可能作為潛在的預后標志物。 潛在檢測/診斷方法——代謝組學特征相關性 另一種無創檢測/診斷結直腸癌的潛在方法可能依賴于糞便樣本代謝組學特征的相關性。除了短鏈脂肪酸(乙酸和丁酸鹽)，代謝產物如異種生物、血紅素、肽/氨基酸(脯氨酸和半胱氨酸)、維生素和輔助因子在結直腸癌樣本中都顯示出改變。 此外，結直腸癌宏基因組分析突出了蛋白質和粘蛋白分解代謝基因的富集，以及碳水化合物降解基因和膽汁酸基因的消耗，這些基因可用作結直腸癌診斷的特征。 總的來說，需要進一步的研究來確定與結直腸癌普遍相關的微生物，以用于早期無創診斷和預后。 05 結直腸癌的微生物群干預 目前，正在廣泛尋找替代療法以幫助治療癌癥。既然微生物群的失調與癌癥風險和結直腸癌的發展密切相關，那么是否可以利用微生物的調節來幫助結直腸癌的治療和預后？ 接下來，對目前已有的益生菌，益生元，合生元，后生元在結直腸癌中的作用進行逐一分析。 益生菌 益生菌被定義為“活的微生物，當給予足夠的量時，可以為宿主帶來健康益處”。 益生菌的潛力不僅僅是調節腸道微生物群；它們已成為包括結直腸癌在內的多種疾病的宿主微生物組調節療法的藥物。 很多時候我們知道益生菌有許多好處，但它通過哪幾種途徑影響？怎么調控？對于這些并不清楚。 目前已有的體內或體外關于結直腸癌使用益生菌的研究 Torres-Maravilla, E. et al.,Microorganisms 2021 許多研究已經探討了益生菌菌株影響或與致病菌相互作用的方式，這些致病菌促進結直腸癌的發展，例如幽門螺桿菌、沙門氏菌、脆弱擬桿菌、具核梭菌和一些大腸桿菌菌株， 這些病原體能夠降解腸道并釋放劇毒化合物，從而破壞腸道穩態的平衡。 而益生菌正是通過降低環境的 pH 值、產生細菌素和降低促癌酶的水平來對抗這些致病菌的增殖。 益生菌和致病菌競爭 發現兩種羅伊氏乳桿菌菌株ATCC PTA 6475 和 ATCC 53608 可減少腸病原性大腸桿菌(EPEC) 的感染。其機制可能與競爭排斥有關，即益生菌和致病菌株之間競爭上皮表面結合位點。通過與粘液層結合，羅伊氏乳桿菌可以對 EPEC 感染形成更強的物理屏障。 益生菌增強先天免疫功能 結直腸癌通常與免疫系統受損有關。TNF-α、IL-6、IL-1 和趨化因子通過促進血管生成和抑制免疫介導的腫瘤消除來誘導腫瘤生長，而樹突細胞 (DC) 和自然殺傷 (NK) 細胞在早期防御癌癥。益生菌可以增強先天免疫功能，包括中性粒細胞的吞噬活性和NK細胞的細胞毒活性；這種能力實際上可能是其抗感染或抗癌作用的根源。乳酸菌 (LAB) 菌株可調節髓樣 DC 的成熟。 微生物群和益生菌對結直腸癌的積極影響 Torres-Maravilla, E. et al.,Microorganisms 2021 益生菌促進巨噬細胞和樹突狀細胞分化，增強細胞毒性T細胞和NK細胞的活化。 益生菌介導抗腫瘤細胞因子 IL-18作用 促炎細胞因子為結直腸腫瘤發生提供關鍵保護，并且已經發現益生菌介導這種作用。抗腫瘤細胞因子 IL-18 通過 CD8 +細胞毒性 T 細胞 (Tc)、NK 細胞和 Th1 驅動的巨噬細胞活化的作用促進保護性宿主免疫。對IL-18缺陷的小鼠研究發現，乳酸乳球菌Lactococcus lactis subsp. cremoris C60可以恢復小腸固有層的T細胞群，從而導致CD4+ T細胞群中IFN-γ的產生反彈。除了 LAB 種類之外，酵母還能夠免疫調節 IL-18 水平。 嗜酸乳桿菌 減少腫瘤數量 益生菌菌株還能夠通過產生衍生分子或細胞包膜成分來調節宿主免疫功能。大劑量嗜酸乳桿菌裂解物的給藥顯著減少了結腸炎相關結直腸癌模型中可見腫瘤的數量和平均體重。嗜酸乳桿菌裂解物作為免疫佐劑激活免疫反應。 益生菌對結直腸癌凋亡基因的調控 通過調控與細胞增殖和凋亡有關的基因影響結直腸癌。在 AOM/葡聚糖硫酸鈉 (DSS) 治療誘導的結直腸癌模型中，miR-155（誘導對化療藥物的抗性）水平顯著增加。 長雙歧桿菌口服給結直腸癌小鼠導致 miR-155 以及 onco-miR-21a 的升高表達顯著降低；此外，在健康和結直腸癌小鼠中，用長雙歧桿菌治療增加抑制腫瘤的 miR-145 和 miR-15a 的水平。鑒于 miR-21 的表達導致細胞增殖、血管內滲入、細胞遷移和轉移增強，以及細胞凋亡率下降，這些共同導致癌癥增強，因此益生菌對 miR-21 的影響特別有意義。 對益生菌羅伊氏乳桿菌的一項研究證明了來自熱滅活的超聲益生菌的高分子量分泌分子無細胞上清液成分的抗轉移和抗增殖作用。嗜酸乳桿菌20079的胞外多糖 (EPS) 通過細胞凋亡機制、免疫反應刺激和 NF-κB 炎癥途徑的失活對腫瘤細胞具有直接的細胞毒性作用。從酸奶中分離出的保加利亞乳桿菌B3 對結腸癌細胞 (HT-29) 具有抗癌作用。 益生菌菌株不存活也可發揮有益作用 據報道，死益生菌甚至細胞成分可以有效對抗癌癥。植物乳桿菌的死菌株比活細菌能更好地抑制小鼠 AOM/DSS 誘導的結腸炎相關致癌作用。這是由于炎癥抑制、細胞凋亡和增強 IgA 分泌的影響。死益生菌似乎比純活益生菌更容易被 M 細胞吸收，從而產生更強的分泌免疫反應。 宿主免疫系統與益生菌細胞成分之間的相互作用 Taverniti, V.et al., Genes Nutr. 2011 益生菌抑制表皮生長因子通路 一些益生菌與表皮生長因子受體 (EGFR) 通路的抑制有關，表皮生長因子受體 (EGFR) 通路在結直腸癌相關信號傳導中起重要作用。一些研究表明，在結直腸癌期間，EGFR 和 HER-2 基因的過表達導致該途徑的失調，導致細胞增殖增加、細胞存活時間延長、抗凋亡作用和轉移。 總的來說，益生菌預防結直腸癌的一些機制包括改善宿主免疫應答、誘導細胞凋亡和抑制酪氨酸激酶信號通路。 益生元 “一種選擇性發酵的成分，允許在胃腸道微生物群的組成和/或活性方面進行特定修改，從而有益于宿主的健康和健康”。 益生元的好處包括對腸道病原體的抗菌活性、調節免疫系統、減少腸道炎癥和結腸炎、預防結直腸癌、腸道穩態和調節宿主能量代謝。 菊粉調節腸道微生物群 益生元可以通過特定細菌的代謝對結腸產生有益健康的作用。研究表明，富含菊粉的食物可以增強擬桿菌中主要的丙酸鹽生產者，這主要是由于擬桿菌科、卟啉單胞菌科，尤其是普氏菌科的顯著增加。 菊粉還有助于減少厚壁菌門，這主要是由于較少的毛螺菌科。應該指出的是，厚壁菌門/擬桿菌門的高比例主要與炎癥相關疾病有關，例如肥胖或糖尿病。因此，該研究中證明的較低比例表明菊粉具有保護作用。 此外，菊粉導致促炎菌群的大量減少，例如與脫硫弧菌屬和嗜膽菌屬相關的菌群。 酚類化合物調節菌群 益生元酚類化合物如花青素、鞣花酸和鞣花單寧能夠通過改變厚壁菌門、擬桿菌門和變形桿菌門的豐度來恢復所有群體細菌的生物多樣性。 最常見的 NDO、低聚果糖 (FOS)、低聚半乳糖 (GOS) 和低聚木糖 (XOS) 會影響微生物群的組成，導致腸道雙歧桿菌和乳酸菌屬數量增加。源自乳果糖的低聚半乳糖導致擬桿菌和雙歧桿菌增加，厚壁菌減少。研究還表明，其他良好的丙酸鹽生產者數量更多，例如Paraprevotella和Parabacteroides屬，兩者都與健康益處相關，包括預防促炎性腸道疾病和結直腸癌。 發酵代謝物的生產——短鏈脂肪酸 前面章節我們已經了解短鏈脂肪酸能夠通過多種機制嚴重影響結腸細胞的代謝、細胞代謝、宿主免疫反應和健康、信號通路、表觀遺傳學和基因表達。 直接作用 改變盲腸、結腸和糞便中細菌細胞的基因表達；增強結腸對微量營養素的吸收；外源代謝酶的調節。 金合歡膠是一種可溶性纖維益生元，可顯著降低誘發結直腸癌的小鼠的 β-葡萄糖醛酸酶水平。 多酚可以抑制梭菌、擬桿菌和丙酸桿菌的增殖，從而提高有益雙歧桿菌和乳酸桿菌的豐度。約10%的酚類成分是生物可利用的，其余部分被腸道菌群裂解成其他低分子量的酚類物質，可以被微生物群調節或吸收。 菊薯（Smallanthus sonchifolius）可以增加上皮粘液的產生并保持腸道緊密連接的完整性，從而防止細菌易位。 低聚糖等益生元可以通過模仿微絨毛乙二醇偶聯物與細菌受體相互作用，從而阻止病原體附著在上皮細胞上，有效抑制病原體定植。 棗多糖等益生元表明，它們可以影響某些有助于宿主健康的代謝途徑，例如參與代謝的關鍵途徑、ATP 結合盒 (ABC) 和雙組分系統轉運蛋白，以及 ABC 轉運蛋白，包括那些預計會參與的轉運蛋白糖和氨基酸代謝。 免疫調節 通過減少細胞增殖、刺激細胞凋亡的誘導、抑制血管生成和延遲轉移過程來確保免疫防御和預防疾病。 菊薯可能有直接的免疫調節作用，并增加sIgA的水平。sIgA水平升高的原因是雙歧桿菌屬成員在盲腸中發酵的 FOS含量。菊薯補充劑對免疫系統有顯著影響，這可以通過TNF-α/IL-10比例較低證明，代表了促炎細胞因子和抗炎細胞因子之間的平衡。一般來說，免疫系統的調節可以觀察到更多的抗菌防御素、sIgA和抗炎細胞因子，主要是IL-10的產生。 在一項結直腸癌患者的臨床研究中，補充益生元顯著增加了術前IgG和IgM水平。然而，術后補充IgG、IgA、總B淋巴細胞(CD19+)和抑制/細胞毒性T細胞(CD3+CD8+)水平均有所提高。益生元的使用增加了轉鐵蛋白的水平，緩解了身體的炎癥反應。該研究的作者得出結論，術前一周推薦服用益生元來改善結直腸癌患者的血清免疫指標。 NVPS可以在體外激活巨噬細胞抑制結直腸癌。靈芝多糖(ghanoderma lucidum, GLP)與絞股藍(Gynostemma pentaphyllum, gp)中提取的皂苷能明顯改善小鼠炎癥的腸道屏障。這種作用是通過減少息肉、將結腸M1轉移到M2巨噬細胞、正向恢復e -鈣粘蛋白/ n -鈣粘蛋白比例、下調致癌信號分子來介導的。 合生元 “合生元”一詞來描述具有協同作用的益生菌和益生元的組合。 在結直腸癌中，合生元已被證明通過多種不同的機制具有保護作用，包括調節腸道微生物群和免疫反應、減少炎癥、生物合成具有抗腫瘤活性的化合物以及改善抗氧化系統。 例如，在結腸炎相關致癌模型中測試了益生菌 VSL#3 和菊薯（前面提到的益生元）共同給藥效果。 合生元顯示出許多潛在的好處：它支持腸道屏障的完整性，增加短鏈脂肪酸的濃度，以及參與內源性抗氧化防御系統的酶，并導致腸道微生物群的總體組成發生改變。 合生元可增加 IL-2 和 IL-4 的分泌 前者對免疫細胞的調節有影響，與腫瘤大小呈負相關，而后者與TLR4的表達同時發生，導致先天免疫反應和抗腫瘤防御能力的提高。 一項在在DMH/DSS大鼠模型的研究顯示發芽糙米(GBR)與嗜酸乳桿菌/動物雙歧桿菌亞種組合的保護作用。它可抑制腫瘤前病變(異常隱窖灶)，并降低結腸中抗氧化酶(SOD)和凋亡相關蛋白(caspase-3和Bcl-2)的活性。作者推測，由于GBR是某些結腸細菌的良好底物，因此促進了結腸內的發酵和短鏈脂肪酸的產生，結腸上皮細胞可能利用增加的短鏈脂肪酸供應來產生額外的粘蛋白。通過這種方式，合生元可以調節結腸黏液的分泌及其在結直腸癌發生過程中的改變，以防止更先進的異常隱窩灶的形成。 同樣，研究發現，食用含有B. longum (BB536-y)和低聚果糖的酸奶可以提高健康人糞便樣本中的短鏈脂肪酸含量。該組合顯著抑制了脆弱擬桿菌腸毒素的檢測量。 另一種機制是通過改善抗氧化特性 例如，姜提取物與嗜酸乳桿菌菌株 MTCC 5401一起給藥，對減少腸道炎癥（即降低 TNF-α 和 IL-6 水平）和降低炎癥相關基因Cox-2、iNOS和c-Myc的表達有積極作用。有趣的是，單獨使用生姜提取物或 LAB 處理均沒有對抗氧化特性產生任何影響。它們一起導致丙二醛（MDA，誘變劑和腫瘤促進劑）水平顯著下降，超氧化物 (SOD) 和過氧化氫酶 (CAT) 水平顯著增加。 抗氧化劑表沒食子兒茶素沒食子酸酯 (EGCG) 已證明可用作乳酸菌屬的益生元，因為與許多細菌不同，它們具有代謝酚酸（如 EGCG）所必需的苯酚脫羧酶和誘導酸苯酚還原酶活性。 柘木葉提取物與加氏乳桿菌組合從具有抗氧化活性的 β-酪蛋白和酚類化合物中釋放生物活性肽。 乳酸菌和蔓越莓的組合。蔓越莓中的酚類化合物對某些乳酸菌株沒有抑制作用，甚至可能作為益生菌的生長促進因子。從益生菌生物量(嗜酸乳桿菌CL1285，干酪乳桿菌LBC80R，鼠李糖乳桿菌CLR2)中提取的濃縮蔓越莓汁和細胞壁的組合對HT-29細胞有增強的抑制作用。此外，酚類化合物和益生菌生物量刺激了醌還原酶的活性，醌還原酶是一種II期解毒酶，提供了對有毒和活性化學物種的保護。 后生元 后生元是益生菌在細胞游離上清液中分泌的代謝產物的復雜混合物，包括酶、分泌的蛋白質、短鏈脂肪酸、維生素、分泌的生物表面活性劑、氨基酸、肽和有機酸，這些物質直接或間接地對宿主產生有益影響。 由于后生元不含活微生物，與它們的攝入量相關的風險被最小化。在概念上類似于副益生菌制劑，即益生菌的滅活微生物細胞(完整或破裂，包含肽聚糖、磷壁酸和表面蛋白等細胞成分)或粗細胞提取物(即具有復雜的化學成分)。 鼠李糖乳桿菌(LR) KCTC 12202BP，已知它通過調節信號通路抑制細胞因子介導的小鼠和人腸上皮細胞凋亡。在裂解液中，研究人員鑒定了一種lr衍生的治療性蛋白p8，該蛋白可抑制CRC增殖。 在益生菌L. casei ATCC334的條件培養基中發現了另一種腫瘤抑制分子鐵鉻。鐵鉻是一種鐵載體，是結直腸癌細菌抗腫瘤功能的中介物，通過激活c-jun n -末端激酶誘導細胞凋亡。它能抑制癌細胞生長，但不能抑制炎癥等癌前病變的出現。 下一代益生菌 Akkermansia muciniphila Akkermansia muciniphila可能有進一步的潛力用于抗癌免疫治療，如靶向程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)的治療。 一項關于對抗pd1治療有反應和沒有反應的患者的微生物群差異的調查發現了有趣的結果。A. muciniphila被發現在有反應者的微生物群中特別富集，其重要性通過將糞便微生物群移植到無菌小鼠中得到證實。A. muciniphila本身能夠提高抗pd -1封鎖的效力，給小鼠注射無反應菌群。鑒于針對PD-1蛋白及其配體PD-L1(程序性死亡配體1)的癌癥免疫治療日益普及，這一發現具有特別的相關性，該療法已顯示出對各種癌癥患者的益處。 Butyricicoccus pullicaecorum 目前正在研究的另一種新一代益生菌是丁酸球菌(Butyricicoccus pullicaecorum)，它可以預防壞死性腸炎并減少盲腸和回腸中的致病菌數量，在一項人體干預試驗中已報道其安全性。 這種細菌也與結直腸癌有關，因為在晚期結直腸癌患者的糞便中，這種細菌明顯較少。B. pullicaecorum的抗癌作用似乎與其高產量的丁酸鹽有關，在DMH/DSS腫瘤發生的動物模型中，丁酸鹽通過上調SLC5A8和GPR43抑制CRC細胞生長。已知SLC5A8和GPR43作為腫瘤抑制因子；缺乏SLC5A8的小鼠發生結直腸癌，而GPR43的激活可以預防結腸炎癥和癌癥。 合成益生菌 近日，研究人員發現，由戊糖片球菌Pediococcus pentosaceus和P8治療蛋白組成的有效且穩定的合成益生菌可以減少結直腸癌，合成益生菌調節腸道微生物群并緩解化學誘導的生態失調。 06 結直腸癌的預防 以下分別是結腸癌復發率高和低的人群偏愛食物： 綜上，預防結直腸癌建議（僅供參考）： 飲食 水果和蔬菜：例如綠葉蔬菜、芒果、漿果、哈密瓜等，多吃富含葉酸的食物。德克薩斯兒童醫院臨床營養師認為：葉酸含量低的飲食可能會增加患結腸癌的風險，并且還會加速那些結腸癌患者的病情惡化。 全谷類：全麥面食、面包、糙米、小米等。富含纖維和營養素，可能有助于對抗結腸直腸癌。 奶制品：乳制品與結直腸癌風險降低相關，可使結直腸癌風險降低13%-19%。低脂高鈣乳制品，包括牛奶、奶酪、酸奶等。 生活方式 限制飲酒：飲酒與結直腸癌風險增加有關，且具有劑量依賴性，酒精的攝入量越高，結直腸癌的風險就越大。男性每天不超過兩杯，女性盡可能不超過一杯。 戒煙：吸煙是結直腸癌的危險因素，為了身體健康，盡可能少吸煙或者不吸煙。 結 語 腸道微生物生態系統通過其代謝和免疫功能對人體生理產生相當大的影響。不僅是結直腸癌，還包括許多其他疾病與腸道微生物群之間存在深刻而根本的聯系，因此調節腸道微生物群代表了一種有吸引力的治療選擇。 目前，各類已發表的期刊中，圍繞著腸道菌群的各類疾病深入研究仍是一大熱點，受關注程度還在不斷上升，微生物方向的探索對于癌癥治愈是有希望的。當然也需要更多研究來闡明其機制。 主要參考文獻： Taverniti, V.; Guglielmetti, S. 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