一線治療后轉移性結直腸癌（mCRC）患者何去何從？是否有新的治療方案進軍二線？HER2 作為 mCRC 新靶點是否有靶向藥物應用于臨床？

本次 BOC 2021 China 會議上來自四川大學華西醫院的邱萌教授分享了 3 項 ASCO 發布的關于 mCRC 治療方案的最新進展，對上述問題給出了答案。本文也對此作一詳細闡述。

一線治療 16 周后疾病穩定或緩解的轉移性結直腸癌（mCRC）患者口服卡培他濱（Cp）維持治療與主動監測的比較（AM）：FOCUS4-N 試驗的結果

Oral maintenance capecitabine（Cp） versus active monitoring（AM）for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) who are stable or responding after 16 weeks of first-line treatment: Results from the randomized FOCUS4-N trial.

第一作者：Richard Adams. Cardiff University and Velindre Cancer Centre, Cardiff, United Kingdom

背景及方法：許多隨機研究支持對 mCRC 患者使用維持治療策略，盡管毒性降低但沒有改善 OS，因此維持治療并沒有統一實施。先前的試驗表明，Cp 聯合貝伐珠單抗可以延長 PFS，但不能延長 OS。FOCUS4-N 研究探索了對于一線治療達到疾病控制的患者口服 Cp 單藥維持治療的療效。

FOCUS4 研究一項分子分層研究，來自英國 88 家醫院的初診 mCRC 患者需接受 16 周一線治療的同時，將腫瘤樣本送往實驗室檢測并分為不同的分子亞型：MSI、BRAF、PIK3CA、TP53 和 RAS 突變。根據分子亞型將患者入組相應的靶向治療子研究。入組 FOCUS4-N 研究的患者為無基因檢測信息或無法進行上述子研究的患者。患者以 1:1 隨機接受 Cp 維持治療或 AM。主要研究終點為 PFS（依據 RECIST 標準，用每 8 周 CT 掃描評估），次要終點包括生活質量（應用 EQ5D 每 8 周評估）和 OS。每 4 周評估一次毒性和耐受性。

結果：2014 年 3 月至 2020 年 3 月，254 例患者被隨機分組（Cp 組 127 例，AM 組 127 例）。各組之間的基線特征平衡，但 AM 組的事件發生率高于預期，最終研究因 COVID-19 大流行停止招募，并提早最終分析。

療效分析：PFS 和 OS 結果見表 1。Cp 組 PFS 產長，但兩組 OS 沒有達到統計學差異。

安全性分析：Cp 組 vs. AM 組，≥ 2 級的毒性包括疲勞（25% vs. 12%）、腹瀉（23% vs. 13%）和手足綜合征（26% vs. 3%）。生活質量結果顯示兩組之間無統計學差異。

表 1 FOCUS4-N 研究 PFS 及 OS 結果（圖源：ASCO 官網）

結論：盡管強有力的證據表明維持治療可延長 PFS，但 OS 卻未能改善，FOCUS4-N 研究提供了額外的證據來支持對 mCRC 一線治療穩定或反應良好的患者存在替代的治療方案。在聯合治療 16 周后可以使用不含貝伐珠單抗的 Cp 單藥維持延長 PFS。

（臨床試驗信息：ISRCTN#90061546）

點評：FOCUS4 是典型的「傘形」研究，對同一種疾病，根據不同分子亞型，分配對應的精準靶向藥物。FOCUS4-N 隊列的數據再次印證了維持治療延長 PFS，但難以延長 OS 的事實。但同時也表明了對于一線治療效果穩定或良好的患者單藥 Cp 的維持足以延長 PFS，為一線治療穩定的患者的維持治療提供了新選擇。

DS8201(trastuzumab deruxtecan,T-DXd) 對 HER2 表達 mCRC 患者的療效：DESTINY-CRC01 研究結果

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2- expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results from a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-CRC01).

摘要號 ：3505

第一作者：Takayuki Yoshino, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan

背景及方法：DS-8201 是一種由人源化抗 HER2 抗體通過可裂解連接子與拓撲異構酶Ⅰ抑制劑連接的抗體偶聯藥物。DESTINY-CRC01（NCT03384940）是一項Ⅱ期、開放標簽、多中心研究，納入 HER2 表達 mCRC 患者，既往結果顯示 DS-8201 具有良好的抗腫瘤作用，且安全性可管理（ASCO 2020 公布隊列 A 數據，中位隨訪時間為 27.1 周）。本次更新為更長隨訪后的療效和安全性數據。

入組經中心實驗室證實為 HER2 表達、RAS 野生型 mCRC，≥ 2 種治療方案后進展的患者。分為 3 個隊列，A：HER2 IHC 3+或 IHC 2+/ISH+；B：IHC 2+/ISH-；C：IHC 1 +。給與 DS-8201 6.4 mg/kg， Q3w。隊列 A 的主要終點為獨立評審中心證實的客觀緩解率（ORR）。次要終點為疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DOR）、PFS 和 OS。

結果：數據截止于 2020 年 12 月 28 日，86 例（A，53 例；B，15 例；C，18 例）患者接受 DS-8201 治療。中位年齡 58.5 歲（27～79 歲），53.5% 為男性，90.7% 為左半結腸癌或直腸癌。轉移性疾病治療方案的中位數為 4（2～11）。所有患者既往都接受過伊立替康治療，隊列 A 中 30.2% 的患者有抗 HER2 治療史。

療效分析：中位治療持續時間（所有患者）為 3.0 個月 [95% CI，2.1～4.1 個月；隊列 A，5.1 個月（95% CI，3.9～7.6 個月）]。隊列 A（中位隨訪，62.4 周）的 ORR 為 45.3%（24/53 例；95% CI，31.6%～59.6%），DCR 為 83.0%（44/53 例；95% CI，70.2%～91.9%），DOR 為 7.0 個月（95% CI，5.8～9.5 個月），mPFS 為 6.9 個月（95% CI，4.1～8.7 個月），PFS 事件 37 個（69.8%），mOS 為 15.5 個月（95% CI，8.8～20.8 個月），OS 事件 36 個（67.9%）。

這些結果與研究的初始分析一致。既往接受過抗 HER2 治療患者的 ORR 為 43.8%（7/16 例；95% CI，19.8%～70.1%），IHC3+患者為 57.5%（23/40 例；95% CI，40.9%～73.0%），IHC2+/ISH+患者為 7.7%（1/13 例；95% CI，0.2%～36.0%）。隊列 B 和 C 的中位 PFS 分別為 2.1 個月（95% CI，1.4～4.1 個月）和 1.4 個月（95% CI，1.3～2.1 個月）；中位 OS 分別為 7.3 個月（95% CI，3.0 個月 ～NE）和 7.7 個月（95% CI，2.21～3.9 個月）。

安全性分析：65.1% 的（56/86 例）患者發生 ≥ 3 級的治療期間不良事件（TEAE），最常見的是血液毒性和胃腸道反應。13 例（15.1%）患者發生導致停藥的 TEAE，8 例（9.3%）間質性肺病經獨立評審中心判定與 DS-8201 相關（4 例 2 級，1 例 3 級，3 例 5 級）。

結論：長期隨訪數據顯示，DS-8201 6.4 mg/kg Q3w 具有良好的抗腫瘤作用和持久的作用時間。安全性與既往結果一致，間質性肺病是重要的已知風險，需要仔細監測和必要的干預。這些結果支持繼續研究 DS-8201 治療 HER2 過表達 mCRC。

點評：抗體耦連藥物既有抗體又有連接子和毒素，通過靶標使小分子毒素進入細胞進行靶向殺傷，同時殺傷周圍的腫瘤細胞，甚至改變腫瘤微環境。本次更新的更長隨訪后的數據確認了 DS-8201 對 HER2 表達 mCRC 具有良好的抗腫瘤作用和持久的作用時間，安全性與既往結果一致。同時對于其不良反應間質性肺病提高了警覺。

曲氟尿苷復方片 (Trifluridine/tipiracil, FTD/TPI) 聯合貝伐珠單抗（BEV）對比伊利替康+氟尿嘧啶聯合 BEV 二線治療 mCRC 的隨機 II/III 期研究：TRUSTY 研究結果

The TRUSTY study: A randomized phase 2/3 study of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab versus irinotecan and fluoropyrimidine plus bevacizumab as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer.

摘要號：3507

第一作者：Yasutoshi Kuboki, Department of Experimental Therapeutics, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Chiba, Japan

背景及方法：臨床研究已經證實 FTD/TPI 聯合 BEV 后線治療 mCRC 的療效。本次設計這項 II/III 期研究旨在評價 FTD/TPI 聯合 BEV 作為二線治療是否非劣效于標準 FOLFIRI/S-1+伊利替康聯合 BEV 方案。

經組織學證實的 mCRC 患者，一線含氟尿嘧啶+奧沙利鉑+BEV/抗 EGFR 單抗（RAS 野生型患者）治療失敗后可以入組。隨機給與 FTD/TPI 聯合 BEV（試驗組 BEV 5.0 mg/kg d1d15, FTD/TPI 35 mg/m2 Bid d1–5 d8–12 Q4w）或 BEV 聯合 FOLFIRI/S-1+伊利替康（對照組）。主要研究終點為 OS，基于對照組中位生存時間 19 個月的假設，預設非劣效邊界 HR 為 1.33（單側 α= 0.025，效力 0.80）。次要研究終點包括 PFS、有效率（RR）、DCR、治療失敗的時間、研究后續治療失敗的時間、研究后接受后續治療患者的比例、生活質量和安全性。

結果：由于中期分析無效，該研究于 2020 年 7 月終止。自 2017 年 10 月起，共有 397 名患者在 65 家醫療機構登記入組。兩組患者的基線特征相似。

療效分析：兩組中位 OS 分別為 14.8 個月 vs 18.1 個月（HR:1.38; 95% CI: 0.99–1.93; p = 0.5920）（圖 1a），未能證明 FTD/TPI 聯合 BEV 的非劣效性。PFS 為 4.5 個月 vs 6.0 個月（HR: 1.45; 95% CI: 1.14–1.84）（圖 1b）。RR 為 3.8% vs 7.1%，DCR 為 61.2% vs 71.7%。接受后續治療的患者比例兩組分別為 59.9% 和 52.3%。

a OS 曲線

b PFS 曲線

圖 1 TRUSTY 研究結果 （圖源：ASCO 官網）

安全性分析：兩組主要 3/4 級不良反應為中性粒細胞減少（分別為 65.8% 和 41.6%）、腹瀉（分別為 1.5% 和 7.1%）和 1 級或 2 級脫發（分別為 3.6% 和 24.9%）。

結論：作為 mCRC 二線治療，FTD/TPI 聯合 BEV 沒有顯示出較標準治療的非劣效性。后續亞組分析仍在進行，希望可以發現 FTD/TPI 聯合 BEV 的獲益人群。

點評：TRUSTY 研究沒有證明 FTD/TPI 聯合 BEV 非劣效于氟尿嘧啶+伊利替康+BEV 方案，對照組有部分患者使用含 S-1 方案，亞組分析顯示這部分患者 HR 達到 2.57（1.39-4.44），顯著拉長了對照組的 OS。試驗組中部分 KRAS 野生型患者沒有在一線及二線治療階段暴露于抗 EGFR 抗體，可能導致試驗組總體 OS 縮短。總之，目前將 FTD/TPI 聯合 BEV 應用于二線治療的證據尚不充分，但研究中該方案的安全性得到了印證，二線應用沒有出現新的安全性問題。