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皮疹、心肌炎、肌無力…什么導致了腸癌治療時的多系統不良反應？結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是我國最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人們的身體健康。其早期發病隱匿，轉移迅速，對多種治療藥物應答效果較差，這些都導致結直腸癌的死亡率居高不下。 哪些因素影響結直腸癌的治療呢？除了患者自身的免疫系統功能和確診時間的早晚，微衛星的穩定性在結直腸癌的治療中也起著重要作用。目前在結直腸癌診療中，微衛星穩定性檢測已成為常規，但其對結直腸癌的臨床指導意義部分尚存在爭議。 下面癌度給大家分享一例微衛星穩定的女性結直腸癌患者的治療過程，該患者在接受瑞戈非尼聯合免疫治療后出現了強烈的多系統不良反應，對其整個治療過程的了解將有助于我們在治療過程中預防相關的多系統不良反應。 結腸癌患者治療流程 一位66歲的中國女性患者，2018年因高血壓合并糖尿病住院，隨后被診斷為右側結腸癌，IIIB期。她接受了治療性手術后，隨即進行了6個周期的奧沙利鉑和卡培他濱輔助化療。但4個月后CT及進一步PET-CT檢查發現左肺及縱膈淋巴結有新的轉移灶。 考慮到患者既往表現出氟嘧啶類藥物不耐受，并且基因測序結果顯示存在KRAS基因突變和微衛星穩定。因此，醫生重新給患者開始使用伊立替康和雷替曲塞治療了4個周期，在最后3個周期加入了貝伐單抗。然而，隨著進行性肺和淋巴結轉移以及CEA水平升高，疾病并沒有得到有效控制。 當時患者身體狀況良好，考慮到病情有可能繼續惡化，患者開始了使用以下藥物進行治療：
圖1 患者治療流程 治療相關的不良反應 然而，就在接受信迪利單抗注射15天后，患者出現了多系統爆發性副反應。起初出現皮疹，但無瘙癢；隨后皮疹迅速蔓延至全身，并伴有皮膚溫度升高(圖2)。同時患者還出現了重癥肌無力樣癥狀，包括明顯乏力、肌無力、呼吸困難。此外，患者還有嚴重的肌痛。進一步檢測顯示肌鈣蛋白T (988 ng/l)、肌酸激酶(CK, 1700 U/l)、肌酸激酶肌-腦/腦(CK- mb, 135.3 U/l)、b型利鈉肽(pro-BNP, 4313 ng/l)、(ALT, 165 U/l)和(AST, 247 U/l)水平均顯著升高。 圖2.嚴重的皮膚副作用 除此之外，心電圖顯示心房早搏、QT間期增高、ST-T波和Q波異常，超聲心動圖顯示射血分數(EF)為50%。患者被診斷出了以下治療相關性不良反應，包括3級心肌炎、肌炎、重癥肌無力、皮炎、肝炎等。 圖3.治療相關的副作用 及時應對不良反應 因此，患者立即停止口服瑞戈非尼，給予靜脈大劑量類固醇和免疫球蛋白聯合治療。同時，通過多學科會診(包括心內科、皮膚科、神經內科、內分泌科、血管外科)后，患者接受輔酶Q10、曲美他嗪滋養心肌；重組人腦利鈉肽改善心力衰竭；西替利嗪爐甘石洗劑治療皮疹；異甘酸鎂保護肝功能；肝素鈣預防血栓形成；胰島素控制血糖；頭孢哌酮舒巴坦預防感染；白蛋白輸注營養支持等聯合支持治療。最終癥狀消退，各項檢查指標逐漸恢復正常(圖4)。雖然影像學上無腫瘤縮小跡象，但CEA水平急劇下降至21.46 ng/ml。 接下來，在沒有抗腫瘤治療的兩個月后，患者出現了腦轉移，隨后接受了局部放療和最優的支持治療。但遺憾的是，該患者于2019年11月21日死于腦轉移，總生存期為18個月，無進展生存期為2個月。 圖4.治療過程中實驗室標記物變化趨勢 注重個體差異，保證治療安全性 日本曾進行的一項臨床研究結果表明，瑞戈非尼聯合另一種PD-1抑制劑(O藥nivolumab)可以使微衛星穩定的結直腸癌患者達到33%的客觀緩解率，并且延長中位無進展生存期到6.3個月，但是在本案例中這種聯合治療卻出現了嚴重的副反應。不可否認的是，PD-1抑制劑和瑞戈非尼聯合治療方案確實對一小部分微衛星穩定的結直腸癌患者有益，但這需要進一步識別預測性生物標志物。 通過本案例的分析，對于存在相似情況的結直腸癌患者，推薦使用80mg瑞戈非尼和PD-1抑制劑，在治療過程中要隨時關注和重視患者的身體情況，發現不良反應及時預防和管理，在保證治療安全性的前提下讓患者得到更好的獲益。 參考文獻： Yang Y, Xu L, Wang D, Hui B, Li X, Zhou Y, Chen X, Gu Y. Anti-PD-1 and regorafenib induce severe multisystem adverse events in microsatellite stability metastatic colorectal cancer: a case report. Immunotherapy. 2021 Aug 9. doi: 10.2217/imt-2020-0327. |
