戰(zhàn)癌白衣

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292篇原創(chuàng)內(nèi)容

公眾號(hào)

熟悉我的朋友知道我喜歡和大家科普“免疫治療”在腫瘤方面的治療，畢竟免疫治療已經(jīng)開(kāi)始了腫瘤治療的新時(shí)代。

同樣的，患者朋友們會(huì)問(wèn)，作為結(jié)直腸癌，合不合適使用免疫治療呢？

今天，作為結(jié)直腸癌治療篇的最后一個(gè)part，咱們就來(lái)講一講結(jié)直腸癌（CRC）的免疫治療。

1

什么是免疫治療？

我就不再多說(shuō)了

2

免疫檢查點(diǎn)抑制劑和傳統(tǒng)化療藥及靶向藥有什么區(qū)別？

• 最早的“細(xì)胞毒性藥物”就是我們現(xiàn)如今熟知的最傳統(tǒng)的化療藥，能夠攻擊殺傷處于快速分裂狀態(tài)下的細(xì)胞。但是，除了腫瘤細(xì)胞，人體很多正常細(xì)胞也會(huì)處于快速分裂狀態(tài)，比如造血細(xì)胞、頭皮細(xì)胞、胃腸道消化細(xì)胞、皮膚細(xì)胞等等，化療藥物這種無(wú)差別攻擊導(dǎo)致的后果就是化療副反應(yīng)很嚴(yán)重，相應(yīng)的表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，血小板減少、脫發(fā)、惡心嘔吐等等。

• 于是，出現(xiàn)了能準(zhǔn)確針對(duì)腫瘤細(xì)胞的藥物——靶向藥物。許多研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生與人體基因突變有關(guān)，大概意思就是，人體內(nèi)基因突變導(dǎo)致原本正常的“細(xì)胞生產(chǎn)線”出現(xiàn)錯(cuò)誤，如果人體自查自糾的系統(tǒng)也沒(méi)修正過(guò)來(lái)，就致使腫瘤產(chǎn)生。基于這個(gè)理論，大家想用特定的靶向藥物破壞這條錯(cuò)誤的“細(xì)胞生產(chǎn)線”，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。但是，當(dāng)然也有缺點(diǎn)，一種腫瘤的產(chǎn)生，可以有多條錯(cuò)誤的細(xì)胞生產(chǎn)線（也就是常說(shuō)的信號(hào)通路），且各條生產(chǎn)線有不同的破壞分子（不同基因），也會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的副作用。當(dāng)然，比起化療藥物，副反應(yīng)要少得多！因?yàn)榘邢虻囊馑季褪悄繕?biāo)明確。另外，靶向藥物治療容易致使新的基因突變，從而出現(xiàn)耐藥。

• 現(xiàn)在，醫(yī)學(xué)科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)，由于免疫細(xì)胞功能“失效”，在腫瘤患者體內(nèi)免疫細(xì)胞識(shí)別不了腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤異常生長(zhǎng)，而這種現(xiàn)象的存在跟免疫細(xì)胞上的一種基因“PD-1”有關(guān)，我們把PD-1這一類能夠阻止免疫細(xì)胞正常工作的基因叫做免疫檢查點(diǎn)，這個(gè)基因能讓免疫細(xì)胞誤以為腫瘤細(xì)胞是自己，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生逃逸。所以基于這個(gè)理論，研究者們發(fā)明出了免疫療法，并研究出了針對(duì)它的藥物——免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1抗體）。當(dāng)然，副作用也有，并要求患者免疫功能要正常。

綜上所述，傳統(tǒng)的化療藥和靶向藥都是外來(lái)藥物攻擊腫瘤細(xì)胞，

但是抗PD-1藥物是提高自己體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，

利用自己人攻擊腫瘤細(xì)胞。

3

結(jié)直腸癌患者能不能用抗PD-1藥物？

當(dāng)然可以。

目前臨床上已經(jīng)對(duì)部分患者開(kāi)放了使用抗PD-1的適應(yīng)癥，主要是針對(duì)基因檢測(cè)顯示“錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷，即高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定（dMMR/MSI-H）晚期結(jié)直腸癌”患者這一群體；相比之下，在錯(cuò)配修復(fù)能力強(qiáng)（pMMR），微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-L）的腫瘤中無(wú)效；主要原因是前者存在大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，特別是CD8 +腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，而后者的病理檢查中相關(guān)的免疫細(xì)胞很少，沒(méi)有可以調(diào)動(dòng)的免疫細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。

也就是說(shuō)，結(jié)直腸癌患者使用免疫治療分為兩大類：優(yōu)勢(shì)人群和非優(yōu)勢(shì)人群。

01

優(yōu)勢(shì)人群——MSI-H/dMMR

大約15％的結(jié)直腸癌患者被檢測(cè)到dMMR/MSI-H，狀態(tài)可以指導(dǎo)預(yù)后，比如II期dMMR/MSI-H腸癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于pMMR/MSI-L患者；而IV期dMMR/MSI-H患者僅占所有mCRC的約2-4％。轉(zhuǎn)移的dMMR/MSI-H腫瘤患者預(yù)后不良，但在這類患者的腫瘤組織中PD1及PDL1的表達(dá)明顯上調(diào)。

• ①2020年中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范中明確提到：II期的結(jié)直腸癌患者術(shù)后病理診斷為dMMR/MSI-H，不建議術(shù)后輔助化療；而對(duì)于復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者來(lái)說(shuō)，如果檢測(cè)出dMMR 或 MSI-H ，根據(jù)病人的病情及意愿，在MDT討論下可考慮行免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療5。

• ②2021 CSCO結(jié)直腸癌診療指南把“高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）患者”單獨(dú)列出，無(wú)論是一線、二線還是三線治療均推薦PD-1單抗免疫治療，對(duì)MSI-H/dMMR患者輔助治療新增納武利尤單抗+伊匹木單抗（O+Y）或帕博利珠單抗（優(yōu)選）推薦：

對(duì)于初始不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者（部分T4b，M0的患者即使采用聯(lián)合臟器切除也無(wú)法達(dá)到根治的目的）的治療：基于KEYNOTE 177研究結(jié)果，MSI-H/dMMR的患者在轉(zhuǎn)化治療或姑息性治療中可考慮使用PD-1單抗免疫治療。

• 一線方案：將MSI-H/dMMR患者單列，并把帕博利珠單抗作為1A類證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦。

• 二線和三線方案：將MSI-H/dMMR患者單列，并把PD-1單抗（不限具體類型）作為2A類證據(jù)，Ⅱ級(jí)推薦。 

以上意味著免疫治療打破了傳統(tǒng)化療±靶向的一線獨(dú)攬地位，提供結(jié)腸癌患者更多新選擇。

02

非優(yōu)勢(shì)人群——MSS結(jié)直腸癌

大多數(shù)結(jié)直腸癌患者為微衛(wèi)星穩(wěn)定型，對(duì)免疫治療無(wú)應(yīng)答，但是免疫治療在為微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）結(jié)直腸癌中也展露出無(wú)限潛力。在今年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）胃腸道腫瘤研討會(huì)（ASCO GI）上MSS結(jié)直腸癌出現(xiàn)新突破，公布了一項(xiàng)“帕博利珠單抗+卡培他濱+貝伐單抗聯(lián)合”治療MSS mCRC的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示：在23例可評(píng)估療效患者中，部分緩解率（PR）為9%，疾病穩(wěn)定率（SD）為61%，疾病控制率（DCR）為70%；中位治療時(shí)間達(dá)6個(gè)月。提示PD-1單抗+卡培他濱+貝伐單抗聯(lián)合治療MSS轉(zhuǎn)移性CRC耐受性良好，可進(jìn)一步研究探索。

END