撰文 | xiao xia
編輯 | 王聰
排版 | 水成文
DNA錯(cuò)配修復(fù) （dMMR） 可以在DNA復(fù)制過程中識(shí)別和修復(fù)自發(fā)錯(cuò)配的堿基，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 （MSI） 是由dMMR受損引起的，是癌癥中普遍存在的現(xiàn)象，全球每年有成千上萬的MSI癌癥被確診，大約10-15%的散發(fā)性結(jié)直腸癌 （CRC） 顯示出dMMR/MSI，這對(duì)患者的預(yù)后和治療有重要意義。分子靶向治療和化療藥物用于治療dMMR結(jié)直腸癌患者，腫瘤演變和耐藥性是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者治療失敗和死亡的主要原因。因此，盡管精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步已經(jīng)使dMMR/MSI-H （高敏） 結(jié)直腸癌患者的生存狀況得到改善，但仍會(huì)產(chǎn)生耐藥性。
Werner解旋酶 （WRN） 是dMMR/MSI-H癌癥的合成致死靶點(diǎn)，在結(jié)直腸癌細(xì)胞系中具有很大比例的敏感性。WRN是DNA解旋酶RecQ家族的成員之一，在維持基因組穩(wěn)定性、DNA修復(fù)、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和端粒維持方面發(fā)揮著重要但知之甚少的作用，需要綜合評(píng)估WRN在結(jié)直腸癌耐藥性中的作用。近日，Wellcome Sanger研究所轉(zhuǎn)化癌癥基因?qū)W組的Mathew J Garnett博士在癌癥領(lǐng)域頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊 Cancer Discovery 發(fā)表了題為： Werner helicase is a synthetic-lethal vulnerability in Mismatch Repair-Deficient Colorectal Cancer Refractory to Targeted Therapies, Chemotherapy and Immunotherapy 的研究論文。該研究在60個(gè)耐藥性結(jié)直腸癌實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭羞M(jìn)行了WRN基因敲除，證明WRN依賴性是耐藥性結(jié)直腸癌的突出特征，顯示了針對(duì)dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌患者的WRN基因的治療潛力， 靶向WRN基因有望幫助開發(fā)治療耐藥性結(jié)直腸癌的新型靶向療法 。在這項(xiàng)研究中，作者收集了迄今為止最大的dMMR結(jié)直腸癌臨床前模型，包括來自原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移病灶的60個(gè)獨(dú)特模型（如癌細(xì)胞系和患者來源的3D器官培養(yǎng)）。通過CRISPR Cas9和/或RNA干擾WRN、克隆形成試驗(yàn)、基因和蛋白質(zhì)表達(dá)分析、PCR和Western Blot實(shí)驗(yàn)，作者證實(shí)了抑制WRN具有致死效應(yīng)，強(qiáng)烈支持將WRN作為治療靶點(diǎn)和將dMMR作為患者分層的生物標(biāo)志物。然而，dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌存在一個(gè)罕見的亞型，這些亞型不依賴于WRN，并且可能對(duì)WRN靶向治療無效。為了驗(yàn)證已經(jīng)產(chǎn)生耐藥情況下的WRN依賴性，作者對(duì)多名來自雙重或三重療法耐藥患者的細(xì)胞系進(jìn)行WRN依賴性測試，發(fā)現(xiàn)WRN的敲除導(dǎo)致染色體異常，顯著降低了癌細(xì)胞的生存率，表明無論腫瘤的突變背景和獲得耐藥性的治療方案如何，對(duì)臨床相關(guān)靶向治療或化療耐藥的dMMR-CRC細(xì)胞仍然對(duì)WRN具有合成致死依賴性。耐藥dMMR/MSI患者來源的HCRC亞系模型具有WRN依賴性
接下來作者使用多個(gè)患者來源的類器官模型來研究dMMR-CRC腫瘤對(duì)免疫治療反應(yīng)差是否依賴于WRN。發(fā)現(xiàn)CRC-12親本類器官被自體腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞殺死，但CRC-12-RES和CRC-12-B2M KO類器官不受免疫細(xì)胞的影響。WRN敲除抑制了親代CRC-12類器官以及CRC-12-RES的活性，表明在對(duì)自體T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性不耐受的模型中保留了強(qiáng)烈的WRN依賴性。免疫治療無效患者來源的dMMR-CRC模型具有WRN依賴性
總的來說，作者研究了在dMMR結(jié)直腸癌臨床前模型中靶向WRN的治療潛力，發(fā)現(xiàn)90%以上的模型都依賴于WRN，支持WRN作為dMMR/MSI-H腫瘤單一治療或聯(lián)合靶向藥物、化療或免疫治療的靶點(diǎn)。https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/04/08/2159-8290.CD-20-1508
