結直腸癌一直是消化道腫瘤的最大“魔頭”，高發病率和死亡率讓醫生和患者束手無策。隨著靶向藥物和單抗藥物的出現，我們期望看到藥物帶給患者更長的生存期，我們更希望看到在長期存活下的生存質量的提高。烏苯美司，作為兼具抗腫瘤和免疫調節功能作用的藥物，在與化療藥物聯合應用的方案下，盼望可以帶給患者的更大的信心和勇氣。

世界衛生組織國際癌癥研究機構(IARC)發布的GLOBOCAN 2018報告顯示，結直腸癌（colorectal cancer，CRC）占腫瘤發病率和死亡率的第三位和第二位。12020年發表的中國結直腸癌診療規范中提到，我國CRC的發病率和死亡率均保持上升趨勢。2018中國癌癥統計報告顯示：我國結直腸癌新發病例37.6萬，死亡病例19.1萬。通過篩查可以預防和早期診斷結直腸癌，然而多數病人在確診時已屬于中晚期。2

GLOBOCAN 2018報告：10種常見癌癥的病例和死亡的分布情況

手術是結直腸癌最有效的治療方法，但術后易復發。因此，有效的化療具有重要意義。但研究發現，化療藥具有一定毒性作用，并且會影響患者的免疫功能，從而進一步增加患者的感染風險。因此提高患者的免疫功能，協同放化療治療就顯得尤為關鍵。3

烏苯美司（ubenimex）是 1975 年日本微生物化學研究所Umezawa H初次從橄欖網狀鏈霉菌培養液中，分離獲得的具有抑制氨肽酶（APN）活性的化合物。研究表明，烏苯美司具有明顯的抗腫瘤作用和免疫調節功能，對血液系統及實體惡性腫瘤均有不同程度治療作用。4

一方面，烏苯美司通過抑制 CD13 的氨肽酶活性，使細胞外基質的降解受到抑制，從而克制腫瘤細胞的侵襲；抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡；逆轉肝癌細胞的HepG2/5-FU和Bel7402/5-FU中的多藥耐藥并提高肝癌細胞對化療藥物的敏感性。另一方面烏苯美司作為一種免疫調節劑，通過增強 T、B 淋巴細胞的功能，使其DNA合成增加，增強自然殺傷細胞（NK）的殺傷活力；同時，還可使集落刺激因子合成增加，刺激骨髓細胞的再生及分化，起到調節、增強、興奮和恢復機體的免疫功能的作用。

有研究發現，正常大腸癌細胞呈對數增殖狀態，而細胞增殖的速度與烏苯美司的濃度呈負相關，表明烏苯美司能有效抑制大腸癌細胞的增殖，并促進腫瘤細胞凋亡。烏苯美司的作用機制可能與調整DAPK基因啟動子甲基化狀態有關。6

不同濃度烏苯美司對大腸癌細胞增殖影響

另外有多項研究表明，烏苯美司對于結直腸癌患者的免疫功能和生活質量均有顯著改善。在觀察烏苯美司片聯合 XELOX 方案（奧沙利鉑+希羅達）治療大腸癌的療效中，證實烏苯美司片聯合 XELOX（奧沙利鉑+希羅達）方案治療大腸癌療效好，能有效改善大腸癌患者的生活質量。7

研究者還發現，在對照組（伊立替康-亞葉酸鈣-氟尿嘧啶( FOLFIＲI) ）標準化療方案基礎上聯合烏苯美司，骨髓抑制程度明、 CD4 + 、CD4 + / CD8 + 水平及自然殺傷細胞活性均明顯優于對照組。烏苯美司聯合化療治療轉移性結直腸癌，可提高化療期間患者的免疫功能，減輕骨髓抑制作用，提高轉移性結直腸癌治療的近期療效。8

2組患者免疫指標比較

有研究觀察了扶正抑瘤方與烏苯美司膠囊聯合，治療晚期結直腸癌的臨床療效，及對患者生活質量、免疫功能的影響。結果表明，聯合烏苯美司膠囊治療的晚期結腸癌患者，其臨床療效及免疫功能均有所提高，生活質量也同樣得到一定改善。9

對于已經失去手術機會的晚期結直腸癌患者而言，可選擇的治療方式非常有限。烏苯美司在提高有效率的同時可以減少化療藥物的毒性反應，改善了患者的生活質量，為臨床化療方案提供更多思路。今后可以有望研制針對性更強、效率更高、不良反應更少的烏苯美司靶向制劑作為新藥研發的主要方向。5

參考文獻：

1. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.

2. 中國結直腸癌診療規范（2020年版）

3. 烏苯美司膠囊聯合化療對轉移性結直腸癌患者

4. 骨髓抑制及免疫功能的影響

5. 烏苯美司在消化道惡性腫瘤中的應用.

6. 烏苯美司對大腸癌細胞增殖與凋亡影響及其機制探討.

7. 烏苯美司片聯合 XELOX 方案治療大腸癌療效觀察.

8. 烏苯美司膠囊聯合化療對轉移性結直腸癌患者骨髓抑制及免疫功能的影響.

9. 晚期直腸癌放療后應用扶正抑瘤方及烏苯美司膠囊臨床觀察.