遺傳性結(jié)直腸癌的篩查與管理

結(jié)直腸癌通常為散發(fā)，但家族聚集現(xiàn)象也很常見，有研究表明大約1/4以上的結(jié)直腸癌有遺傳背景。在學(xué)習(xí)遺傳性結(jié)直腸癌前，我們需要了解一個概念——遺傳性腫瘤綜合征，指的是由于遺傳性原因?qū)е碌娜旧�體和基因異常，特別是常染色體及其上的基因發(fā)生異常，進(jìn)而導(dǎo)致其患某些腫瘤的機(jī)會大大增加，病理上稱之為遺傳性腫瘤綜合征（也叫腫瘤遺傳綜合征），從分子水平上講，遺傳性腫瘤綜合征通常是由于癌變通路上的關(guān)鍵基因，如癌基因、抑癌基因或者某些修復(fù)基因等，發(fā)生胚系突變所導(dǎo)致。攜帶這種胚系突變的個體，其比正常人的患癌風(fēng)險要高出數(shù)十倍或數(shù)百倍。遺傳性結(jié)直腸癌包括已經(jīng)研究比較清楚的遺傳綜合征，包括Lynch綜合征，家族性腺瘤性息肉病（FAP）等遺傳綜合征，也包括那些有家族風(fēng)險，但不符合臨床綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的個體。

一、怎樣判斷自己有沒有患遺傳性結(jié)直腸癌的風(fēng)險？

對于已經(jīng)患有結(jié)直腸癌的患者，我們可以對手術(shù)切除的腫瘤進(jìn)行結(jié)直腸癌一站式檢測， 既能全面指導(dǎo)患者用藥，又可以篩查遺傳，同時還能進(jìn)行預(yù)后提示；已有先證者的高危家系人群，我們可以抽取外周血或者留取唾液組織進(jìn)行胚系突變檢測（遺傳性基因突變檢測）， 該檢測針對健康人群，也可以全面篩查遺傳性相關(guān)腫瘤；該項(xiàng)檢測采用的技術(shù)方法是基于捕獲的高通量測序（又稱為二代測序技術(shù)）， 在靈敏度、準(zhǔn)確度、覆蓋度等方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的技術(shù)方法。具體操作需要咨詢相關(guān)專業(yè)的醫(yī)生和護(hù)士。

二、結(jié)直腸癌患者及家屬為什么需要進(jìn)行遺傳咨詢？

指導(dǎo)治療：對遺傳性結(jié)直腸腫瘤患者而言，發(fā)生其他腫瘤（如子宮內(nèi)膜癌、泌尿生殖系腫瘤、小腸癌等）的風(fēng)險也可能會顯著增加，確定是否為遺傳性結(jié)直腸癌能夠指導(dǎo)治療和隨診，及早發(fā)現(xiàn)和處理再次發(fā)生的其他相關(guān)腫瘤，可以明顯改善預(yù)后。早期干預(yù)：對遺傳性結(jié)直腸癌患者的家屬（一、二、三級親屬）而言，發(fā)生腸癌及遺傳性結(jié)直腸癌相關(guān)腫瘤的風(fēng)險顯著高于普通人群普通人群（如FAP, 若未予治療，幾乎每一病例都將發(fā)生結(jié)直腸癌；林奇綜合征患者患癌風(fēng)險約52-58%）， 并且發(fā)病較年輕（平均44-61歲），進(jìn)行必要的遺傳篩查及腸癌相關(guān)腫瘤的篩查能早期發(fā)現(xiàn)癌前病變，早期干預(yù)，從而改善預(yù)后。

三、哪些人群需要接受遺傳性結(jié)直腸癌篩查呢？

哪些人群需要接受遺傳性結(jié)直腸癌篩查呢？推薦所有結(jié)直腸癌患者及以下人群均需進(jìn)行遺傳性結(jié)直腸癌篩查，具體篩查項(xiàng)目建議咨詢相關(guān)專業(yè)的醫(yī)生和護(hù)士。

1. 已知家族病史者（即家族中患有腫瘤患者）；

2. 所有患有結(jié)直腸癌或50歲以下患有子宮內(nèi)膜癌的患者；

3. 患有其它林奇綜合征相關(guān)腫瘤（如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、泌尿系腫瘤、小腸癌、胰腺癌、膽道癌等）；

4. 在一級親屬中有發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌或者其它林奇綜合征相關(guān)腫瘤；

5. 在二級親屬中有發(fā)現(xiàn)至少兩個親屬患有結(jié)直腸癌或者其它林奇綜合征相關(guān)腫瘤；

6. 健康個體腸鏡下發(fā)現(xiàn)十枚以上息肉，或者患有硬性纖維瘤病；

7. 病理特征及免疫組化染色懷疑為遺傳性腸癌者。其中一級親屬：父母，兄弟姐妹，子女；二級親屬：祖父母，阿姨，舅舅，侄女，侄子，孫子女，同父異母兄弟姐妹；三級親屬：曾祖父母，曾阿姨，曾叔叔，曾孫，表兄弟。

四、常見的遺傳性結(jié)直腸癌綜合征有哪些？

哪些人群需要接受遺傳性結(jié)直腸癌篩查呢？遺傳性結(jié)直腸癌通常分為兩類，息肉病性及非息肉病性，息肉病性結(jié)直腸癌綜合征包括家族性腺瘤性息肉病（FAP），MUTYH基因相關(guān)息肉病（MAP），黒斑息肉綜合征（Peutz-Jeghers Syndrome）等，以及其他不常見的綜合征；非息肉病性遺傳性結(jié)直腸癌的代表是林奇綜合征（Lynch syndrome）。

五、常見的遺傳性結(jié)直腸癌綜合征篩檢診斷的一般原則

哪些人群需要接受遺傳性結(jié)直腸癌篩查呢？建議對所有的結(jié)直腸癌詳細(xì)詢問家族史，對已有明確遺傳性結(jié)直腸癌綜合征家族史的患者，優(yōu)先進(jìn)行相關(guān)遺傳綜合征的篩檢；對于內(nèi)鏡下息肉數(shù)目超過10枚或特殊類型的息肉的患者，需進(jìn)行息肉病性綜合征的篩檢；一般查體如果口腔黏膜、嘴唇、鼻子、面頰、眼周、生殖器、手足、肛周等處皮膚是有明顯黑斑者，需注意是否患有黒斑息肉綜合征；推薦所有患結(jié)直腸癌年齡低于70歲的患者進(jìn)行Lynch綜合征的篩檢。

六、FAP (家族性腺瘤性息肉病)篩檢診斷的一般原則

哪些人群需要接受遺傳性結(jié)直腸癌篩查呢？FAP (家族性腺瘤性息肉病)是APC基因胚系突變引起的常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征，通常分為經(jīng)典型和輕表型。經(jīng)典型通常表現(xiàn)為腸道超過100枚息肉或少于100枚息肉但患者非常年輕，此外還可能合并骨瘤、硬纖維瘤、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大、十二指腸及小腸腺瘤、胃基底腺息肉等，且患十二指腸癌等風(fēng)險明顯增加。輕表型發(fā)病年齡較經(jīng)典型高，消化道外表現(xiàn)一般較少見。推薦對個人有相關(guān)家族史，或有≥20枚息肉的病史或10-20枚息肉，但發(fā)病年輕等特殊情況，或有硬纖維瘤等病史進(jìn)行APC基因檢測，必要時對MUTYH等位基因突變檢測；若檢測結(jié)果陽性，推薦專科醫(yī)院或有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診。FAP家系受影響者可出現(xiàn)有多種腸外疾病，我國人群的文獻(xiàn)報道，腸外疾病以腹腔內(nèi)硬纖維瘤和骨瘤最容易被識別且相對較為常見。因此，懷疑FAP時，應(yīng)特別注意是否有腹腔內(nèi)硬塊和骨瘤。FAP患者會出現(xiàn)先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大(CHRPE)，在典型的FAP中發(fā)生率可達(dá)80%，應(yīng)注意相關(guān)檢查。有1/3-1/4的FAP患者無家族遺傳史，為該個體胚系新發(fā)腫瘤。因此，家族史并不是診斷FAP的必要條件。

七、黑斑息肉（PJ） 綜合癥篩檢診斷的一般原則

哪些人群需要接受遺傳性結(jié)直腸癌篩查呢？黑斑息肉綜合癥(Peutz-Jeghers Syndrome)是一種常染色體顯性遺傳病，特征性的表現(xiàn)為多發(fā)胃腸道錯構(gòu)瘤性息肉，其息肉相對較大且傾向?yàn)槠教剐汀�STK11基因胚系突變是黑斑息肉綜合癥的主要的遺傳病因，但不限于STK11基因。黑斑息肉綜合癥患者或遺傳基因突變攜帶者的多種腫瘤風(fēng)險增高，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和膀胱癌。專家推薦對小兒不明原因腸套疊或便血，同時有口腔黏膜、嘴唇、鼻、面頰、眼周、生殖器、手足、肛周等處皮膚有明顯黑斑時；或成人口腔黏膜、嘴唇、鼻子、面頰、眼周、生殖器、手足、肛周等處皮膚有明顯黑斑時，警惕黑斑息肉綜合癥，并詳細(xì)詢問家族史，建議行消化道造影或腸鏡，如發(fā)現(xiàn)息肉進(jìn)行STK11基因檢測，推薦有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)處就診。

八、黑斑息肉（PJ） 綜合癥篩檢診斷的一般原則

哪些人群需要接受遺傳性結(jié)直腸癌篩查呢？

黑斑息肉綜合癥(Peutz-Jeghers Syndrome)是一種常染色體顯性遺傳病，特征性的表現(xiàn)為多發(fā)胃腸道錯構(gòu)瘤性息肉，其息肉相對較大且傾向?yàn)槠教剐汀�STK11基因胚系突變是黑斑息肉綜合癥的主要的遺傳病因，但不限于STK11基因。黑斑息肉綜合癥患者或遺傳基因突變攜帶者的多種腫瘤風(fēng)險增高，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和膀胱癌。

專家推薦對小兒不明原因腸套疊或便血，同時有口腔黏膜、嘴唇、鼻、面頰、眼周、生殖器、手足、肛周等處皮膚有明顯黑斑時；或成人口腔黏膜、嘴唇、鼻子、面頰、眼周、生殖器、手足、肛周等處皮膚有明顯黑斑時，警惕黑斑息肉綜合癥，并詳細(xì)詢問家族史，建議行消化道造影或腸鏡，如發(fā)現(xiàn)息肉進(jìn)行STK11基因檢測，推薦有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)處就診。

符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的任兩條者可臨床診斷為PJ綜合癥：

①　2枚或以上小腸PJ綜合癥樣息肉（錯構(gòu)瘤）；

②　口腔黏膜、嘴唇、鼻子、面頰、眼周、生殖器、手足、肛周等處皮膚有明顯黑斑；

③　已知有黑斑息肉綜合癥家族史。

九、Lynch（林奇）綜合癥篩檢診斷的一般原則

Lynch綜合征錯配修復(fù)基因胚系突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺產(chǎn)性綜合征，是最常見的遺傳性結(jié)直腸癌類型，占所有結(jié)直腸癌病例的2%-4%，對于攜帶其中一個基因突變的個體，其患結(jié)直腸癌的終身風(fēng)險高達(dá)80%，此外，攜帶突變者患胃癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、膽道癌、胰腺癌、輸尿管和腎盂癌、膠質(zhì)瘤等風(fēng)險也明顯增加。

中國人HNPCC家系標(biāo)準(zhǔn)（2003）

家系中至少2例組織病理學(xué)明確診斷的大腸癌患者，其中的2例為父母與子女或同胞兄弟姐妹的關(guān)系，并且符合以下一條：

（1）至少一例為多發(fā)性大腸癌患者（包括腺瘤）； （2）至少一例大腸癌發(fā)病早于50歲； （3）家系中至少一人患HNPCC相關(guān)腸外惡性腫瘤（包括胃癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管或腎盂癌、卵巢癌、肝膽系統(tǒng)癌）

專家推薦對已診斷Lynch綜合癥的家系中直系親屬或符合家系標(biāo)準(zhǔn)的個體進(jìn)行MMR（錯配修復(fù)）相關(guān)基因進(jìn)行篩檢；目前也有研究建議對所有年齡≤70歲的患者進(jìn)行MMR蛋白或MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）進(jìn)行普篩，篩查陽性患者再行相關(guān)基因檢測。

十、確定患有遺傳性結(jié)直腸癌后應(yīng)該怎么辦？

如果您確診為遺傳性結(jié)直腸癌或患相關(guān)綜合征，也不用太擔(dān)心，因?yàn)橹灰�早期發(fā)現(xiàn)，及時咨詢權(quán)威醫(yī)生建議，接受正規(guī)的處理方式，可長期獲益。

遺傳綜合征患者處理：患有遺傳相關(guān)綜合征的健康人群，除了腸癌，其它類型的癌癥發(fā)生概率也會高于普通人。所以，復(fù)查主要分為兩個部分：對腸癌的復(fù)查（1~2年進(jìn)行常規(guī)的腸鏡檢查），對腸外癌的復(fù)查（如婦科腫瘤，子宮內(nèi)膜等的檢查）。

藥物預(yù)防：國外一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，林奇綜合征患者每天服用600mg阿司匹林并至少持續(xù)2年之后，結(jié)直腸癌和其他林奇綜合征相關(guān)癌癥的發(fā)病率下降。但目前的研究僅支持阿司匹林用于林奇綜合征患者的化學(xué)預(yù)防性治療，用藥劑量和用藥時間尚未確定。

家族性腺瘤性息肉病基因突變攜帶者:

①從10-15歲開始每年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡檢查；

②如發(fā)現(xiàn)息肉存在高級別上皮內(nèi)瘤變，可建議根據(jù)息肉數(shù)量和分布范圍行預(yù)防性腸道切除術(shù)等。

Lynch綜合癥遺傳突變攜帶者:

①M(fèi)LH1或MSH2突變攜帶者：20～25歲開始每1～2年行結(jié)腸鏡檢查；MSH6或PMS2突變攜帶者：25～30歲開始每1～2年行結(jié)腸鏡檢查；

②從30～35歲開始?xì)?～2年進(jìn)行胃十二指腸鏡檢查；

③女性已生育的可考慮子宮和雙附件預(yù)防性切除術(shù)；未行預(yù)防性手術(shù)者，當(dāng)無臨床癥狀時，建議每1～2年行子宮內(nèi)膜活檢以排除子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險，定期經(jīng)陰道子宮雙附件超聲及血清CA125檢測等排除卵巢癌風(fēng)險。

對于已明確病理性胚系突變的家系，突變攜帶者參照以上方案進(jìn)行隨訪，非突變攜帶者可按一般人群篩查；不能明確胚系基因突變的家系，建議根據(jù)家族史和臨床表現(xiàn)，由醫(yī)生與患者商議決定復(fù)查隨訪策略。

主講：蔡昕怡教授 云南省腫瘤醫(yī)院