免疫治療是近年來發(fā)展迅猛的一種腫瘤治療手段，在之前的文章中，前線君根據(jù)兩版《中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）胃癌診療指南》內(nèi)容的對比簡單介紹了胃癌免疫治療的進展情況，本文就結(jié)直腸癌中免疫治療的相關(guān)情況進行闡述，供各位同道分享。

免疫治療只在特定類型結(jié)直腸癌患者中有效

結(jié)直腸癌是我國發(fā)病率第3、死亡率第5的癌癥，2015年我國新增結(jié)直腸癌新發(fā)病例38.8萬，因結(jié)直腸癌死亡18.7萬人，形勢不容樂觀。

雖然免疫治療在結(jié)直腸癌中已經(jīng)顯示出一定的治療前景，但是其效果因患者而異。研究表明，抗PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑只能讓微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）的結(jié)直腸癌患者獲益，而對于那些微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）的患者則幾乎無效。MSI來自于患者體內(nèi)DNA錯配修復(fù)缺陷（DNA mismatch repair–deficient，dMMR），可惜的是，MSI亞組僅占所有結(jié)直腸癌患者的15%，而且與腫瘤進展的階段有關(guān)，II~III期的結(jié)直腸癌患者中約15%的患者存在dMMR，而當(dāng)疾病進展至第IV期，這一比例立馬降低至4%~5%。

曾有研究證實，在高微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者（MSI-H）中，PD-1、PD-L1、CTLA4等免疫檢查點分子上調(diào)，為免疫治療在該群患者中發(fā)揮效益提供了理論基礎(chǔ)。

盡管MMR患者在結(jié)直腸癌中總體占比不高，但是考慮到發(fā)病的人群龐大，免疫治療仍然有著廣闊的應(yīng)用市場。

結(jié)直腸癌的免疫治療——指南更新，適應(yīng)證擴大

《CSCO結(jié)直腸癌診療指南2021》相比于2020年的版本，也更新了不少免疫治療相關(guān)的內(nèi)容，如圖1所示。根據(jù)指南，免疫治療目前主要被推薦應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者的轉(zhuǎn)化治療或者姑息治療。

圖1  《CSCO結(jié)直腸癌診療指南2021》免疫治療相關(guān)更新

CSCO指南也指出，雖然中國人群中尚無免疫檢查點抑制劑在MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌相關(guān)數(shù)據(jù)，但從國際上來看，NCCN指南已經(jīng)推薦使用PD-1抑制劑對MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌患者進行治療。縱觀國內(nèi)外近幾年免疫治療藥物適應(yīng)癥的獲批情況，免疫治療有望成為指南推薦的MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌患者的一線治療方法。

2017年5月23日，美國FDA加速批準(zhǔn)了帕博利珠單抗用于患有不可切除或轉(zhuǎn)移性、MSI-H/dMMR實體瘤的成人或兒童患者，包括結(jié)直腸癌。同年7月31日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)納武尤利單抗用于治療12歲以上MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者。2018年7月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)伊匹木單抗和納武尤利單抗聯(lián)合用于治療12歲以上MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者。2020年6月29日，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)帕博利珠單抗靜脈輸注用于不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者的一線治療，并且不需要同時與化療聯(lián)用。

國內(nèi)同樣不甘落后，今年6月15日，帕博利珠單抗正式獲得我國藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于KRAS、NRAS、BRAF基因均為野生型，不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者的一線治療，開啟了國內(nèi)結(jié)直腸癌免疫治療新時代。

臨床試驗證實免疫治療優(yōu)越性

無論是藥物適應(yīng)證的獲批還是指南的改寫，都離不開臨床試驗證據(jù)的支持，結(jié)直腸癌免疫治療相關(guān)的重要臨床試驗，首先是KEYNOTE-177研究。

KEYNOTE-177研究是一項隨機、3期、開放標(biāo)簽試驗，旨在評估PD-1阻斷劑帕博利珠單抗和標(biāo)準(zhǔn)化療作為轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者的一線治療的療效和安全性。

該研究總共招募了307例此前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者，按1:1的比例隨機分為兩組（帕博利珠單抗組153人，化療組154人），分別每3周接受200mg的帕博利珠單抗治療或每兩周接受5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療，研究的主要終點為無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

經(jīng)過中位時間為32.4個月的隨訪，帕博利珠單抗治療組中位PFS明顯優(yōu)于化療組（16.5個月 VS 8.2個月）。隨訪24個月后預(yù)估帕博利珠單抗組限制平均生存時間為13.7個月，而化療組僅為10.8個月。關(guān)于OS的數(shù)據(jù)仍在進一步觀測中，但截止到數(shù)據(jù)發(fā)表日期，帕博利珠單抗組死亡患者數(shù)56人，化療組69人，帕博利珠組仍然占優(yōu)。帕博利珠單抗組總應(yīng)答率（包括完全應(yīng)答和部分應(yīng)答的患者）為43.8%，而化療組為33.1%。在應(yīng)答的患者中，帕博利珠單抗組83%的患者在24個月時仍然保持持續(xù)應(yīng)答，而化療組僅有35%的患者有持續(xù)應(yīng)答。

圖2 轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者PFS結(jié)果

在安全性方面，帕博利珠單抗依然顯示出優(yōu)勢，153例患者中有149例患者發(fā)生不良事件，其中122例為治療相關(guān)不良事件，比例為80%，化療組治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為99%。帕博利珠單抗組86例（56%）發(fā)生3級或更高級別的不良事件，其中與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生在33例患者身上，比例為22%，而化療組存在94例3級或以上與治療相關(guān)不良事件，比例為66%，包括1例死亡。

本項研究證明對于未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者，帕博利珠單抗治療相比于化療，能夠顯著延長PFS并且減少不良事件的發(fā)生。

另一項重要的研究來自Checkmate-142研究，這項研究評估了納武尤利單抗 + 伊匹木單抗用于治療轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌的有效性和安全性。研究招募了119例患者，76%接受過兩次以上的系統(tǒng)性治療。患者接受每3周一次的3mg/kg的納武尤利單抗加1mg/kg 伊匹木單抗治療，四次之后采用每兩周一次的納武利尤單抗治療，直到患者疾病進展或者因為藥物毒性、死亡、同意書撤銷或研究結(jié)束。結(jié)果顯示，在中位時間為13.4個月的隨訪期內(nèi)，預(yù)計客觀應(yīng)答率（ORR）為55%，超過12周的疾病控制率為80%，PFS為76%（9個月）和71%（12個月），相應(yīng)的OS率分別為87%和85%。而且治療相關(guān)不良事件可控，表明安全性良好。

圖3 Checkmate-142研究患者PFS和OS結(jié)果

總的來說，納武尤利單抗聯(lián)合伊匹木單抗顯示了較高的有效率，為轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者提供了一種可選的治療方法，該方案也被寫入了NCCN結(jié)直腸癌診療指南。

雖然缺乏中國人群的臨床數(shù)據(jù)，但是免疫治療在結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用前景是不可否認(rèn)的。相信假以時日，免疫治療的應(yīng)用定會更加廣闊。

參考資料

1、 中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會.CSCO結(jié)直腸癌診療指南2021.

2、 中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會.CSCO結(jié)直腸癌診療指南2020.

3、 Ganesh K , Stadler ZK , Cercek A , et al . Immunotherapy in colorectal cancer: rationale, challenges and potential. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019;16:361–75.

4、 André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. The New England journal of medicine 2020;383:2207-18.

5、 Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable Clinical Benefit With Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA Mismatch Repair-Deficient/Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2018;36:773-9.