摘 要: 化學藥品一致性評價涉及的相容性指導原則主要有《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則( 試行) 》《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則( 試行) 》和《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則( 試行) 》，本文針對上述指導原則，從藥品申請人的角度對各指導原則進行解析，以期給藥品研發人員一些方向的指引和實操的指南。

注射劑直接接觸藥品的包裝材料和容器通常有塑料( 聚乙烯、聚丙烯、環狀聚烯烴等) 、玻璃( 鈉鈣玻璃、低硼硅玻璃、中硼硅玻璃、高硼硅玻璃) 、彈性體( 橡膠類、熱塑性彈性體) 等。藥品審評中心針對化學藥品注射劑與塑料、玻璃、彈性體相容性指導原則有: 《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則( 試行) 》［1］《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則( 試 行) 》［2］《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則( 試行) 》［3］等。2020年5月，業界翹首期盼的《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》［4］在經歷了2017年和2019年兩次征求意見稿后，國家藥監局正式發布落地稿，自此，注射劑仿制藥的質量和療效一致性評價有了正式的法規依據，該法規涉及注射劑的生產、質量、研發等方方面面的技術要求，注射劑與直接接觸藥品的包裝材料和容器的相容性研究作為很重要的一部分技術要求列入其中。建議藥品申請人參照上述指導原則開展直接接觸藥品的包材、容器的相容性研究，注射液所使用的內包材的質量及性能不得比參比制劑低，從而做到藥品的質量與參比制劑一致。

在進行注射劑與包裝材料和容器的相容性研究時，除需滿足上述列出的針對注射劑的包材相容性指導原則外，其他常規的包材相容性指導原則也需要考慮，包括: 《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》［5］( YBB00142002- 2015) 、《藥包材通用要求指導原則》［6］( 2020年版中國藥典通則9621) 、《藥用玻璃材料和容器指導原則》［7］( 2020年版中國藥典通則9622) 等。另外，歐洲藥典、美國藥典以及EMA和1FDA出版的包材相容性指導原則也可參考。

一、 藥包材相關法規要求

注射劑藥包材的標準執行國家藥品監督管理局頒布的YBB標準和注冊標準，在包材批準上市前，需按照相關技術指導原則進行相容性、安全性等方面的研究，所以，已批準上市的藥包材在安全性、適應性、穩定性、功能性、保護性和便利性方面可提供基礎保證，但由于各注射劑的工藝不同、處方不同、pH 值、離子強度各異，涉及注射劑具體品種時，藥品申請人需結合自研品種的實際情況，根據指導原則制定適合的包材相容性研究方案。由于包材相容性試驗經常和加速、長期穩定性試驗同時進行，用時較長，一旦出現遷移試驗不合格等問題需要更換包材重新進行相容性試驗時，會耗費大量的人力、物力，嚴重影響研發的周期。所以在前期選擇包材類型、廠家時就顯得尤為重要。對于仿制藥，優選與原研廠家相同類型的包材可能會很大程度上降低換包材的可能性。另外，更多地了解待選廠家包材的制備工藝、添加劑種類等，并結合自研品種的實際情況，進行風險評估，之后再選擇具體廠家的包材進行包材相容性試驗，是藥品研發人員需要考慮的工作。歐洲藥典 9．0 版附錄 3．1 制造包材用的材料，提供了用于生產注射劑包材的聚乙烯( PE) 和聚丙烯( PP) 中可用添加劑品種以及各添加劑的可接受限度。所列的添加劑中，每種塑料中添加抗氧劑種類不得多于三種，總量不得高于0.3%。如果包材各組件中所用的塑料物質的添加劑屬于表中所列的常用品種添加劑，并且在包材中的含量符合要求，那么就認為包裝材料中所含添加劑的量是符合要求的。所以建議藥品申請人優選添加劑成分及限度符合該要求的包材廠家。國家藥監局于2018年發布了《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則( 試行) 》，該指導原則在附件中列出了彈性體密封件慎用的添加劑品種清單，目的是提醒彈性體密封件生產企業和藥品生產企業予以足夠的重視，彈性體密封件生產企業在密封件的生產過程中盡量避免使用慎用清單的添加劑，在密封件生產的源頭控制風險。

二、包材相容性試驗整體研發思路

注射劑常用的直接接觸藥品的包材有塑料、玻璃和彈性體。塑料是以高分子量的合成樹脂( 聚乙烯、聚丙烯、環狀聚烯烴等) 作為主要組分，加入適量的添加劑，如、穩定劑、著色劑、阻燃劑、增塑劑等，經一定工序加工而成的塑性材料，或者經固化交聯而成的剛性材料。常用的塑料包裝形式有: 輸液瓶、多層共擠袋、塑料安瓿等。國家藥監局2012年公布了化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則( 試行) ，該指導原則提供了包材相容性試驗清晰的研發思路:

( 1) 先確定直接接觸藥品的包裝材料的組件有哪些，通常塑料的內包材會配以橡膠類膠塞等作為密封件;

( 2) 了解并分析包裝各組件材料的具體成分( 尤其是添加劑的成分) ，包裝各組件與藥品的主要接觸方式、接觸面積、接觸條件以及藥品的生產工藝過程，重點關注滅菌方式( 溫度、時間等) ;

( 3) 對包裝各組件所用的不同種類的包裝材料分別進行提取試驗研究，并對可提取物做初步的風險評估并預測在相互作用研究中可能的浸出物;

( 4) 接下來就可進行制劑與包裝系統的相互作用試驗研究，包括兩個試驗: 遷移試驗和吸附試驗，從而獲得包材系統對原料藥、輔料的吸附量以及在藥品中出現的浸出物的相關信息; 

( 5) 對所檢測到的藥品中的浸出物水平做安全性風險評估;

( 6) 對注射劑與其所用的包裝材料的相容性試驗結果進行分析總結，最后得出計劃使用的內包材是否適用于目標藥品的結論。

三、預灌封各組件相容性試驗

下面以小容量注射液常用的預灌封注射器( 玻璃針管) 為例，根據現有國家局發布的指導原則，討論如何開展化學藥品與預灌封注射液的化學相容性試驗研究。

由于預灌封注射器價格較高，所以采用預灌封注射器作為內包材的通常為附加值較高的藥品，比如疫苗、生物制品或者生化藥品，這些藥品通常采用無菌過濾的除菌方式，所以不涉及包材和藥品一起高溫滅菌的情況。直接接觸藥液的預灌封注射器組合件包括: 玻璃針管、不銹鋼、氯/溴化丁基橡膠塞、膠塞和針管表面起潤滑作用的硅油( 聚二甲基硅氧烷) 。所以，基于以上信息，模擬提取試驗涉及玻璃針管模擬提取試驗、丁基膠塞的提取試驗、不銹鋼注射針提取試驗和硅油的提取試驗。由于各組件的成分不同，采用的提取溶劑也不相同，所以提取試驗需分別進行。

3．1 玻璃針管

玻璃針管的主要成分有二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二鋁、鈉、鉀、鈣、鎂等氧化物。針管采用管制工藝生產，在加熱成型過程中會導致堿金屬和硼酸鹽的蒸發及分相，所以通常玻璃針管的頸部等受熱部位的內表面化學耐受性低于其他部位，同樣的試驗條件下會較早出現脫片的現象。另外不同廠家采用的退火時間和溫度不同，導致不同廠家生產的針管質量各異，所以如果采用兩家以上的針管生產廠家，是需要對各廠家生產的針管分別進行相容性試驗的。在選擇提取溶劑時，可參考美國藥典＜1660＞玻璃內表面耐受性評估指南，結合藥品的pH值和離子強度等因素，選擇合適的提取溶劑。脫片會導致安全性方面的風險，在制備脫片陽性對照時，可選擇一定濃度的氫氧化鈉溶液在不同的加熱條件下試驗，通過對針管內表面外觀檢查、染色檢查、掃描電子檢查等方法對侵蝕后的模擬溶液檢測分析，進而選出合適條件的陽性對照制備條件。另外，還需對藥品溶液的可見異物、不溶性微粒、pH值和硅元素含量等進行檢測以預測玻璃針管的脫片傾向。在進行藥液模擬提取試驗時，應根據藥品的制備工藝選擇合適的提取條件，如果藥品采用過濾除菌方式，可選擇采用穩定性試驗的高溫條件; 如果藥品采用終端滅菌的方式，而需要采用比終端滅菌條件更為劇烈的條件進行提取試驗。由于玻璃中加入多種類的金屬元素，所以對以上的提取溶液都需要做元素檢測，元素檢測通常需要采用ICP-MS進行，元素檢測的種類需要根據玻璃中的添加種類，參 考ICH Q3D對注射液的要求來選擇。

3．2 氯/溴化丁基膠塞

氯/溴化丁基膠塞在生產過程中加入了硫化劑、填充劑、著色劑等多種添加劑，所以在提取試驗中需要針對多種可能的添加劑種類分別檢測。在選擇提取試劑時，參考指導原則的要求，選擇乙醇溶液、酸性溶液和堿性溶液分別進行提取試驗。在進行實際藥品溶液的模擬提取試驗時，應采用比實際生產、貯藏更為劇烈的條件進行，比如可采用加熱、回流等方式，另外需考慮包材的放置方式，要做到藥液與膠塞的充分接觸。通常采用LC-MS檢測提取液中的難揮發性有機物及不穩定物質、GC-MS檢測可揮發性有機物和我易揮發性有機物、ICP-MS檢測提取液中的無機元素。需要特別提醒的是，在指導原則中明確提出需要重點關注多環芳烴類、N-亞硝胺類、鄰苯二甲酸酯類和巰基苯并噻唑( MBT) 等可能的添加劑殘留，由于這些物質的安全性閾值( SCT) 較低，所以需要針對這些物質的檢測開發專屬性強，靈敏度高的檢測方法。

3．3 不銹鋼注射針

對于不銹鋼注射針，可選擇酸性溶液、堿性溶液和藥品溶液作為提取溶液進行提取試驗，采用ICP-MS檢測提取液中的無機元素含量，進而預測潛在的目標浸出物。

3．4 硅油

由于預灌封注射器的玻璃針管和膠塞都有硅油( 聚二甲基硅氧烷) ，這些硅油直接與藥液接觸，風險較高，需針對硅油可能進入藥液開展相容性研究。可選擇烷類有機溶劑和藥品溶液作為提取介質。由于聚二甲基硅氧烷在紅外有專屬的吸收峰，所以可用傅里葉紅外檢測硅油的含量。

通過以上的模擬提取試驗和藥液提取試驗，可遴選出在潛在的目標浸出物，針對目標浸出物，開發合適的分析方法，并經過方法學的全驗證( 專屬性、檢測限、定量限、回收率、重復性、溶液穩定性、耐用性等) 來檢測浸出物試驗中的物質。對于浸出物的限度，可采用指導原則所述的每日最大允許暴露量( PDE) 法、SCT法或者界定閾值( QT)法來轉換成分析評價閾值( AET) 計算。浸出物試驗可選擇與加速和長期穩定性試驗同時進行。

四、 結論

基于注射劑的高風險性，國家藥監局十分關注注射劑所使用內包材的安全性問題，陸續發布了相關的法規和指導原則，藥品申請人在選擇藥包材時，應在理解指導原則的基礎上，結合藥品的實際情況，制定科學、合理的包材相容性試驗方案，進而選擇適合的包材。