今天我們探討一個話題：初創公司應該何時建立質量體系？這幾年創業越來越火，初創公司如雨后春筍一般冒出。一般而言，醫療器械行業的初創公司得以創業，主要是得益于技術的積累和突破。其創始人大多來自大外企或大民企的研發部門，由于在過往的工作中積累了相當的技術，因而比較容易拉到投資從而開創一家以新技術為賣點的初創企業。

據筆者的經驗，初創企業的發展路徑常常如下所述：企業建立之后就迅即開展了研發工作，研發到產品差不多定型，能生產出樣品的時候就會考慮注冊檢驗，也就是將樣品送到藥監局檢測所進行檢驗。檢驗完成之后就臨床試驗或臨床評價（豁免臨床的話）。臨床之后也就到了編寫注冊技術文檔準備遞交注冊的階段。這時候公司往往才想起來遞交注冊申請之后會有一個“注冊體考”，其官方名稱其實是“醫療器械注冊質量管理體系核查”。注冊體考的法規依據來源于醫療器械注冊管理辦法：

第三十四條 食品藥品監督管理部門在組織產品技術審評時可以調閱原始研究資料，并組織對申請人進行與產品研制、生產有關的質量管理體系核查。

境內第二類、第三類醫療器械注冊質量管理體系核查，由省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門開展，其中境內第三類醫療器械注冊質量管理體系核查，由國家食品藥品監督管理總局技術審評機構通知相應省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門開展核查，必要時參與核查。省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門應當在30個工作日內根據相關要求完成體系核查。

國家食品藥品監督管理總局技術審評機構在對進口第二類、第三類醫療器械開展技術審評時，認為有必要進行質量管理體系核查的，通知國家食品藥品監督管理總局質量管理體系檢查技術機構根據相關要求開展核查，必要時技術審評機構參與核查。

質量管理體系核查的時間不計算在審評時限內。

從注冊管理辦法的原文中不難看出，注冊體考的核查的對象是產品研制和生產有關的質量管理體系。注冊體考的依據是醫療器械生產質量管理規范、附錄及現場檢查指導原則。而與注冊體考密切相關的章節則是規范的第六章設計開發和第八章生產管理，此外，第七章采購和第九章質量控制也比較重要。自2015年3月規范實施后藥監檢查員基本都依據規范來進行體系核查。但現實中，我們發現很多企業尤其是初創企業對體考存在誤解，以為體考的重心是看企業有沒有為未來量產建立質量體系，甚至有企業認為只有拿證（注冊證和生產許可證）量產時才需要遵守規范的要求。監管層也逐漸意識到必須加強醫療器械產品注冊工作的監督和指導，進一步提高醫療器械注冊質量管理體系核查工作質量。最終，2020年3月10日，國家藥品監督管理局發布了醫療器械注冊質量管理體系核查指南。此指南是根據《醫療器械注冊管理辦法》《體外注冊管理辦法》《醫療器械生產質量管理規范》及其附錄制定的。也可以說此指南是辦法和規范的細化，其內容完全符合辦法和規范的要求。指南要求應當在遵循《醫療器械生產質量管理規范》及其附錄的前提下使用。

指南特別提到了兩大基本原則：

一、醫療器械注冊申請人（以下簡稱申請人），應當建立與產品實現過程相適應的質量管理體系，確保其在醫療器械全生命周期管理過程中有效運行，保證設計開發、生產等過程數據真實可靠、完整、可追溯，并與注冊時提交的全部注冊申報資料一致。

二、應當結合注冊申報資料，重點關注與產品研制、生產有關的設計開發、采購、生產管理、質量控制等內容，以及真實性核查要求。

通讀指南，筆者的感受就是其從把產品研發和樣品生產與注冊資料的一致性和真實性提到了前所未有的高度。

看完了法規我們現在回頭討論初創企業究竟應該何時建立質量體系呢？我們常見有三種時機，筆者為大家分析下不同時機的利弊。

第一時機：初創時就建立質量體系

這類企業的創始人通常有較高的醫療器械質量法規素養。他們明白質量體系能早建立盡可能早建立，一類利于培養公司員工的質量意識；二類也便于在設計開發早期階段就運行體系，將設計開發過程全程受控。

第二時機：注冊檢驗樣品開始生產之前

這類企業的質量法規素養不如上一種early bird但還是有底線意識的。他們知道體考指南對研發、注檢和臨床樣品的采購、生產、檢驗有真實性核查的要求。而體系對研發早期摸索過程中的設計變更和迭代要求不高，因此很“巧妙”地淡化了研發過程中的質量控制。一般而言檢查員對設計開發過程中的變更很難追溯。從著眼未來而言，既然企業樣品能通過注冊檢驗和臨床評價，只需要把握住樣品的實現過程就相當于牽住了牛鼻子。至于早期研發階段企業內部的反復和迭代，大家都懂的。

第三時機：注冊體考之前

現實中，筆者發現大量的初創企業其實都是在注冊體考之前才匆忙建立質量體系的。其研發技術文檔和樣品的采購、生產、檢驗記錄其實填寫的都是“回憶錄”。筆者認為，這已經嚴重違反了醫療器械生產質量管理規范的要求，也背離了醫療器械研發過程控制的初衷。有些企業對待法規極不嚴肅：設計永不凍結！意思就是產品從注冊送檢之后還一路在改，甚至能改到現場體考之前。他們不知道，設計變更是醫療器械生產質量管理規范現場檢查指導原則里唯一一個星號項：

當選用的材料、零件或者產品功能的改變可能影響到醫療器械產品安全性、有效性時，應當評價因改動可能帶來的風險，必要時采取措施將風險降低到可接受水平，同時應當符合相關法規的要求。

從技術上來說注冊送檢之前你隨意變更只是體系問題，畢竟產品會有注冊檢驗把關。而送檢之后再隨意變更則會造成變更后的產品和送檢樣品之間存在差異。據筆者的經驗，一旦被體考或審評發現，常常會被要求評估變更帶來的風險并重新送檢。對企業來說，不僅體考會被開關鍵缺陷，而且重新送檢還耗時費力。

筆者建議我們的初創企業，應該認真學習一下體考指南的條款，盡可能早地建立體系、運行體系，讓體系在設計開發過程中起到規范的作用。最晚最晚也應在注冊檢驗樣品送檢之前上體系，避免“補記錄”等真實性缺陷！