肝素因首先從肝臟發現而得名。1936年靜脈注射肝素鈉的抗凝作用被證實；1938年肝素第一次在胸外科手術中被使用，加快了肝素商業化進程；1978年首個低分子肝素被發明。相比于肝素，低分子肝素擁有更好的抗凝療效，更少的出血風險，更長的半衰期，并降低、肝素誘導血小板減少癥（HIT）等不良反應的發生率，且不需要頻繁檢測凝血指標，便于臨床應用，是目前臨床最主要的抗凝藥物。


作為一類臨床常見的抗凝劑，低分子肝素主要用于預防靜脈血栓栓塞性疾病，治療伴有或不伴有肺栓塞的深靜脈血栓、ACS以及時的體外循環等。


據米內網數據，2020年全球肝素市場達50億美元，2020年中國公立醫療機構終端低分子量肝素和肝素系列藥物銷售額超過130億元。近年來隨著全球人口老齡化、靜脈血栓栓塞癥（VTE）診斷例數迅速增加和新冠防治的需求，肝素藥物的需求有明顯增加的趨勢。


肝素藥物由豬小腸黏膜加工得到，是一類結構異常復雜的糖胺聚糖混合物，至今尚未實現人工化學合成。那么對于肝素藥物，近年來它的供需情況是怎樣的呢？


肝素類藥品的生產


天然肝素是由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替組成的黏多糖硫酸脂，平均分子量為15000KDa。低分子肝素是以肝素為原料，采用不同降解工藝生產得到的一系列復雜寡糖組成的混合物，相對分子質量通常為4000~8000Da。


肝素的生產過程如下圖所示，首先從健康生豬的豬小腸黏膜提取固態肝素粗品，然后進一步加工提純和精制得到肝素原料藥。精制肝素原料藥通常以鈉鹽或鈣鹽的形式存在，稱為標準肝素或未降解肝素（unfractionated Heparin）。



圖1肝素生產的基本流程


根據目前產業技術水平的一般情況，從新鮮豬小腸獲得的豬小腸粘膜制成肝素粗品的得率約為2.25%，制成精制肝素的得率約為0.74%。以豬小腸根數計算，平均約1700~1800根豬小腸僅可獲1kg標準肝素原料。[1]


從標準肝素生產低分子肝素的工藝主要包括物理法、生物酶解法和化學裂解法。物理法低分子片段取得率很低，生物酶解法肝素酶的成本較高，一般工業化生產主要采用化學裂解法，使肝素的糖苷鍵發生斷裂從而得到低分子肝素。以化學裂解法制成低分子肝素產品的得率約為70%。[1]


按照原料來源、生產工藝和末端結構的不同，低分子肝素可分為不同種類。


歐洲藥典（EP）目前收載了5種低分子肝素，分別為：依諾肝素鈉（Enoxaparin sodium）、達肝素鈉（Dalteparin sodium）、那屈肝素鈣（Nadroparin calcium）、帕肝素鈉（Parnaparin sodium）和亭扎肝素鈉（Tinzaparin sodium）。


國內已上市的低分子肝素有那屈肝素鈣、達肝素鈉、依諾肝素鈉和帕肝素鈉以及貝米肝素（超低分子肝素），以及沒有區分降解工藝而統一命名的“低分子肝素”。


不同通用名稱的低分子肝素，其相對分子質量及其分布、硫酸化程度和抗凝活性等特性指標均不相同。無論哪種生產工藝，最終得到的都是不同多糖鏈混合物，而不是單一化合物，其組成、分子量以及結構高度依賴于生產工藝。


肝素產量主要決定于生豬出欄量


肝素早期曾從牛、羊的腸粘膜里提取，之后由于瘋牛病等原因，“牛羊肝素”已經退出肝素生產市場。目前只有來源于豬小腸粘膜的肝素能夠用于臨床治療。


目前全球豬小腸利用率逐步趨于飽和，且往后難以增長。歐美地區生豬規范化養殖和集中屠宰率極高，主要肝素生產國已將80%~90%的豬小腸資源用于提取肝素原料。在我國豬小腸利用率經過多年發展已由此前的55%~60%增至目前的90%的高水平（10%成為國人的食品剛需）。


此外，經過多年工藝優化后肝素粗品收率也相對穩定。過往通常為1億單位粗品需2000根豬小腸，目前行業平均約需1700~1800根。[1]


因此鑒于全球豬小腸利用率和提取效率逐步趨于飽和，肝素的產量也就主要取決于生豬的出欄量。


生豬出欄量穩定無增量限制了肝素的產量


據美國農業部數據，1988年以來全球活豬屠宰量穩定在12億頭左右，其中主要的肝素原料產地頂峰屠宰量：中國約7億頭，歐盟2.7億頭，美國1.1億頭，2018年之前全球豬產量整體保持穩定無增量的狀態。


2018年開始，我國受非洲豬瘟影響生豬出欄量有所下滑，2019年僅為5.44億頭，相比2018年減少超1.5億頭，致使肝素粗品供應收緊。2020年有所恢復但生豬出欄量僅能回到瘟疫前水平。



圖2全球豬總供應量年復合增長率，豬瘟前與豬瘟后


此外從2016年開始，由于生豬屠宰量的減少，導致供給減少，而環保趨嚴更是加速了肝素原料藥小企業淘汰，使得肝素供需日趨偏緊，肝素供給失衡。



圖3 1998~2019年間全球及主要產地生豬產量（億頭）


2022年1月國新辦就2021年農業農村經濟運行情況舉行新聞發布會報告，2021年我國全年共出欄生豬6.71億萬頭，雖同比增加27.4%，但仍然低于2018年的6.94億頭。


2021年7月21日中國農業農村部對生豬生產者發出預警，價格投機和“高生豬利潤”的時期已經過去，生豬生產者推遲復養。美國農業部外國農業局全球農業信息網（GAIN）發布的報告，更是預測2022年中國國內生豬產量預計將下降5%。如果出現豬瘟、飼料上漲等因素，生豬的存欄數和出欄數會出現較大幅度的波動，而這種波動往往需要好幾年來修復。


生豬出欄量的穩定無增量限制了肝素的產量增長。


低分子肝素的臨床需求持續增長


作為目前使用范圍最廣、最常用的抗凝藥物，低分子肝素類藥品近年的需求保持持續增長。最近，市場調研機構Research Nester公司發布報告稱，2020年全球肝素市場收入達到53.4億美元，預計2021~2030年該市場將以4.1％的復合年增長率增長。2030年市場收入預計將進一步擴大到79.386億美元。


國際血管醫學聯盟（IUA）發布的“靜脈血栓栓塞的預防和治療國際共識聲明”指出重癥呼吸疾病患者應當預防性應用肝素。美國胸科醫師學會（ACCP）發布的《靜脈血栓栓塞（VTE）抗栓治療指南》推薦，癌癥相關血栓患者長期抗凝治療使用低分子肝素。


在我國，低分子肝素常常以首推初始抗凝藥物被臨床指南和共識所收錄，僅2020年來就有《2020腫瘤患者靜脈血栓防治指南》《新型冠狀病毒肺炎相關靜脈血栓栓塞癥防治建議（試行）》《中國創傷骨科患者圍手術期靜脈血栓指南》《妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥預防和診治專家共識》等多個指南、共識。


在各類指南的推薦下，低分子肝素類藥物自然成為臨床用藥中不斷增長的重要品種。


由于我國經濟、醫療水平的不斷提高，近年來我國VTE診斷例數不斷增加，規范的VTE預防對降低院內死亡率有非常重要的臨床和社會價值，已經得到國家衛健委高度重視。國家衛生健康委制定的《2021年國家醫療質量安全改進目標》中的第五個目標即為提高靜脈血栓栓塞癥規范預防率。作為心腦血管病治療以及VTE防治中重要的抗凝藥物，臨床醫療需求不斷釋放，使得對低分子肝素制劑等產品需求持續提升，進一步拉動了肝素行業上游需求。


新冠疫情進一步擴大了肝素的需求量


新冠肺炎合并靜脈血栓栓塞一直備受國內外學者關注。全國新型冠狀病毒肺炎醫療救治專家組成員、復旦大學附屬中山醫院感染病科與感染管理科主任胡必杰在接受第一財經采訪時談到，針對輕癥和普通型患者的治療，采取“三素一肽”的治療方案。“一肽”是注射胸腺肽，“三素”則指的是肝素、激素和干擾素。有的新冠肺炎患者比較容易發生凝血，這時就需要考慮使用低分子肝素。


來自國家呼吸醫學中心的翟振國教授在我國抗擊新冠肺炎疫情的臨床實踐中，發現近20%的新冠肺炎患者出現凝血功能異常，且幾乎所有的重型和危重型患者都存在明顯的凝血功能紊亂。[3]新冠肺炎患者合并VTE，尤其是合并肺栓塞（PE），可能是造成感染者病情加重、甚至死亡的重要病因。世界衛生組織于2020年1月也曾建議，通過給予肝素（首選低分子肝素）預防新冠患者的VTE。[4]


2021年8月，一系列關于COVID-19住院患者肝素抗凝治療的大型臨床研究結果發表于國際頂級期刊NEJM。研究發現，對于非重癥COVID-19患者，早期應用肝素/低分子肝素抗凝治療可能通過有效的抗血栓、抗炎及潛在的抗病毒機制來控制疾病進展，改善臨床結局。[5]


在疫情期間，肝素已被印度衛生部門列入治療重癥新冠肺炎的臨床管理指南。在COVID-19患者治療中，抗凝治療作為其中的重要環節，進一步刺激了低分子肝素的需求量，擴大了肝素類藥品的需求缺口。


各國紛紛制定規則保障肝素可持續供給


????FDA的藥物短缺項目主要關注藥物必需產品的短缺，目前肝素鈉注射液為FDA血液類藥品中短缺藥品之一。為應對新冠疫情大流行，美國政府已在探索替代方法來確保和成品藥品的供給。美國生物醫學高級研究和開發局（BARDA）2021年7月發布原料藥采購計劃書，將采購36種原料藥，其中作為一個單獨類別肝素，要求5年中提供45.6萬億單位。


同月，英國政府突然開出超過30億英鎊的采購單訂購血液抗凝劑，并且招標內容里指定采購合同的履行日期為2021年11月1日至2024年3月31日。


印度相關部門已收到肝素短缺的信息，2020年印度國家藥品價格管理局（NPPA）允許藥企提高肝素注射劑的價格，直到該年12月底。


需求增加，供應有限，肝素出口的價格一年內上漲數倍。2021年肝素出口平均單價逼近1.6萬美元/千克，創歷史新高。根據海關數據，2021年6月肝素出口平均單價為15819.01美元/千克，相比2020年7月4282美元/千克漲價269%，且超過2010年創下1.1萬美元/千克的歷史最高價。


品控要求高，終端生產供應難度增加


值得注意的是，臨床使用中，低分子量肝素存在血小板減少癥（HIT）的風險。當機體針對肝素-血小板因子4（platelet factor 4，PF4）復合物或低分子肝素-PF4復合物產生抗體時，可能引發不可逆的血小板聚集、減少，甚至是血栓形成，這將嚴重威脅患者生命安全。[6]


?????低分子肝素中的雜質可能作為免疫激動劑或通過影響低分子肝素與PF4的相互作用等方式增強低分子肝素的免疫原性。雜質包括肝素中存在的天然雜質（包括殘留蛋白、核酸、脂質等）和工藝相關雜質。?????


為保證低分子肝素制劑的療效以及安全性，需從源頭進行全程嚴格控制。肝素原料始于屠宰場收集的豬腸黏膜。每一批次的肝素都必須從供應鏈循跡排查，以確保每一支肝素產品都能夠追溯到屠宰場甚至養殖場。同時為了確保原料來源是豬，還需要采取qPCR方法進行檢測篩查，以控制可能的的牛、羊等其他來源肝素的污染。


肝素制劑行業具有較高的技術壁壘，在從肝素粗品提純到肝素原料藥的過程中，技術工藝和質量控制水平是關鍵因素。由于低分子肝素類產品對生產環境、工藝和設備等要求較高以及嚴格的監管等因素，低分子肝素生產商高度集中在龍頭企業中，新進入者較少。


對肝素類產品供需平衡的思考


低分子肝素目前廣泛應用于心內科、腎內科、神經內科、骨科、普通外科、腫瘤科、婦科、呼吸科等臨床科室，隨著人口老齡化加劇、VTE病例數增加和新冠疫情的爆發，其臨床應用需求不斷增長。


與化學合成和基因工程制備不同，作為一類生化藥品，肝素類產品原料完全依賴從豬小腸提取獲得，供應量完全取決于豬的出欄量。人們用豬生產肝素產品，卻不會為了生產肝素去多養豬。根據以上分析，過去20年全球生豬出欄量并無增長趨勢，并且受制于豬瘟等豬源可能遇到的各種風險，同時供應鏈修復傳導到產品的波動也需要一個較長的周期，不難得出一個結論，肝素原料的產量穩定難增長且有減產的風險。


2020年肝素原料藥價格的大幅度上漲說明目前肝素整體市場長期供應失衡的趨勢已經顯現，考慮到肝素制劑產品的臨床必須性，近年來美國等國家都在對肝素類藥品進行戰略儲備，并紛紛制定政策保障肝素原料藥的可持續供給。


肝素產業是一個高度全球化的產業，中國供應了全球低分子肝素原料的約半數。2019年全球肝素需求量為49.50萬億單位，同年我國肝素產量為23.00萬億單位，肝素原料供應占全球的46.47%。我國的肝素產量對全球的低分子肝素產業鏈都有舉足輕重的影響。


低分子肝素產品作為一個基礎保障性藥品，關系到人民的健康未來。包括肝素藥品監管，終端采購等政策的制定中如何保障不斷增長的臨床需求，如何維護產業鏈各方的積極性，促進這一產業的持續良性發展，是一個需要引起行業關注的課題。