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分子診斷：在小分子時代大顯身手 分子診斷技術能夠通過一系列分子生物學方法，對機體及外來病原體的核酸物質或其表達水平進行檢測，可應用于傳染病、遺傳病、腫瘤等疾病的診斷或輔助治療，彌補傳統診斷方法的不足，為疾病預防、診斷、治療及預后評估提供重要依據。近年來，我國分子診斷產業發展迅速，應用場景不斷拓展，未來大有可為。 技術升級推動迭代發展 分子診斷產業發展歷程可以劃分為四個階段。 第一階段：DNA分子雜交技術在遺傳病基因診斷上的應用 20世紀50年代，脫氧核糖核酸（DNA）雙螺旋結構模型的發現開啟了分子生物學的發展篇章。此后，分子生物學研究不斷取得進展。20世紀70年代，隨著液相DNA分子雜交技術在鐮刀型細胞貧血病診斷上的成功應用，基因診斷逐步被用于遺傳病的診斷，即通過對胚胎期嬰兒的產前診斷，更早期地預知一些遺傳病的發生、發展和預后。 第二階段：PCR技術在疾病診斷領域的應用 20世紀80年代，聚合酶鏈式反應（PCR）技術的出現給分子診斷領域帶來了新概念，同時也標志著分子診斷進入新的發展階段。隨后，越來越多的PCR應用技術被開發出來，如巢式PCR、反轉錄PCR、實時熒光定量PCR與數字PCR等。其中，實時熒光定量PCR是目前應用最為廣泛的PCR技術，在疾病檢測與診斷、新藥開發和法醫鑒定等方面應用廣泛。 第三階段：生物芯片技術引領密集型高通量檢測技術發展 從20世紀90年代世界上第一張生物芯片問世至今，生物芯片技術已經得到長足發展。傳統核酸印跡雜交技術在自動化程度和檢測通量上具有一定局限性，同時操作上更為復雜，能檢測的目標分子數量也相對較少。而生物芯片技術則很好地解決了這些問題，在基因診斷、藥物篩選、個性化給藥等方面具有較高的應用價值。 第四階段：高通量測序技術成為臨床分子診斷的重要工具 20世紀70年代，第一代DNA測序技術問世，并在之后的20余年里助力科學家完成了大量的測序工作。但該技術在成本、速度及實驗復雜程度等方面都存在著很多不足，應用范圍受到限制。21世紀初，第二代DNA測序技術出現，推動了測序行業的快速發展。第二代測序技術又稱高通量測序（NGS）技術，相比第一代測序技術，具有所需樣本量小、總體成本低等特點，僅通過一次實驗就能完成對多個基因的檢測，可應用于病原微生物的快速鑒定、藥物的靶向治療及產前篩查等領域。 我國分子診斷產業起步于20世紀六七十年代，目前的代表技術為生物芯片技術與PCR技術。其中，PCR技術是國內主流分子檢測平臺。 感染性疾病檢測是重點應用領域 感染性疾病檢測是國內分子診斷產業發展最早、市場占比最大的細分領域。近5年發展最快的是血源病原體核酸篩查和新冠病毒核酸檢測兩大領域。 在乙肝病毒、丙肝病毒和艾滋病病毒等血源病原體核酸篩查方面，相比于酶聯免疫吸附法（ELISA），血源病原體核酸篩查可以進一步縮短病原體感染機體后的檢測“窗口期”，規避病原體突變等因素造成的ELISA漏檢，并能覆蓋對隱匿性感染者的篩查。血源病原體核酸篩查極大地提高了臨床用血及血液制品的安全性。 我國自2010年開始在15家血液中心進行臨床用血的病原體核酸篩查試點工作。2013年，原國家衛生計生委印發《關于印發全面推進血站核酸檢測工作實施方案（2013—2015年）的通知》，明確血站核酸檢測工作開始在全國范圍內推廣實施，并計劃到2015年血液篩查核酸檢測基本覆蓋全國。臨床用血的病原體核酸篩查市場規模隨之得到快速增長。此外，2016年原國家衛生計生委、原國家食藥監總局聯合發布的《關于促進單采血漿站發展的意見》進一步要求至2019年底實現單采血漿站核酸檢測全覆蓋，推動了血源病原體核酸篩查市場的進一步發展。 目前，我國血源核酸篩查市場上有華益美生物等國內品牌及羅氏、蓋立復等國外品牌。總體來看，臨床用血病原體核酸篩查市場整體相對穩定，2017年國產產品的檢測量占比約45%，2019年國產檢測系統裝機量占比約59%；單采血漿病原體核酸篩查市場的國產檢測系統的裝機量及檢測量市場占比較臨床用血病原體核酸篩查更大。可以預見，隨著無償獻血人次的逐年增長和單采血漿站采漿規模的逐年擴大，血源病原體核酸篩查市場規模將呈現穩步增長態勢。 除了乙肝、丙肝病毒和艾滋病病毒外，戊型肝炎病毒、微小病毒B19、登革熱病毒等病原體也可經血液傳播。未來，隨著技術的發展、檢測需求的提升以及相關政策的落地實施，血源病原體核酸篩查市場將迎來更大的發展空間。 突如其來的新冠肺炎疫情給全世界帶來了廣泛影響。我國相關部門及分子診斷快速響應，使新冠病毒檢測試劑的研發、應用及生產規模均領先于全球。總體來看，新冠病毒核酸檢測推動了我國分子診斷行業的進一步發展和疫情防控經驗的積累，公眾對分子診斷的認識和資本市場對分子診斷行業的關注度也有所提高。與此同時，隨著新冠病毒核酸檢測試劑生產企業數量及產能的不斷擴大，企業的競爭壓力逐漸加大。疫情防控常態化背景下，如何推動核酸檢測類別的多樣化，提升技術、試劑和設備水平，促進行業良性發展，值得企業思考。 此外，生育健康檢測、腫瘤全周期檢測、婦幼健康檢測也是分子診斷技術的重要應用領域。其中，無創產前診斷是NGS技術發展應用的典范。依托PCR和NGS技術的伴隨診斷，在新靶點和新靶向藥物發現等因素的驅動下，也有很大的市場提升空間。腫瘤早篩市場空間大，國內企業目前處于起步階段。在婦幼健康分子檢測領域，人乳頭狀瘤病毒（HPV）檢測占一半以上的市場份額，并且市場需求仍呈快速增長趨勢。 高通量測序引領分子診斷走向高端 近年來，基因組學研究成果不斷涌現。隨著NGS技術的出現，DNA測序技術的應用變得更加快捷，成本也大幅降低，這使得高通量基因表達數據在醫療實踐中被廣泛應用，加上醫療信息化的高速發展，精準醫療應運而生。在腫瘤治療領域，基于NGS技術的精準醫療已展現出較大優勢。傳統腫瘤篩查診斷技術存在難以把握癌癥診治黃金階段（早發現、早診斷及早治療）等問題，一般在癌癥Ⅲ期甚至更晚階段才能輔助診斷和治療，且難以完成原位癌位置的追溯。此外，傳統腫瘤篩查診斷技術還無法通過運用靶向藥物實現精準用藥，也無法在藥物治療產生耐藥性以后指導藥物的及時更換。而通過精準醫療，醫生則可以針對患者腫瘤在分子水平上的特征，制定特定的靶向治療方案，以提升患者生存率并減少的發生。 此外，NGS在無創產前檢測領域也有較好的應用前景。無創產前檢測和有創產前檢測是診斷胎兒染色體疾病的兩大方法。其中，有創產前檢測是目前該診斷領域的金，但伴有流產、羊水滲漏、宮內感染等風險。傳統無創產前檢測（包括對孕婦進行血清學檢測和超聲檢測等檢測方法）雖然可以規避對孕婦、胎兒造成危害，但其靈敏度和特異性有限。NGS用于產前篩查與診斷具有無創傷性、靈敏度和特異性好、操作簡單易行等優點。 隨著納米孔三代測序技術的發展，基于測序技術的高通量分子診斷技術在疾病篩查與診斷領域的應用將更加廣泛。 （本文選自王寶亭 耿鴻武主編的《藍皮書：中國醫療器械行業發展報告（2021）》） |
