長鏈非編碼ＲNA對泌尿系統(tǒng)腫瘤耐藥性的影響研究進展

文章發(fā)表于：《濟寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報》

作者：1劉春麗（皖北衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院） 2康維亭（山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院）

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【摘要】

長鏈非編碼ＲNA 是大小超過200 個核苷酸的轉(zhuǎn)錄本，不具備蛋白質(zhì)編碼潛力。長鏈非編碼ＲNA調(diào)控機體的多種生理和病理過程，例如表觀遺傳學(xué)調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼ＲNA 在腫瘤化療耐藥性和敏感性方面發(fā)揮重要作用。其分子機制越來越受到研究者重視，具有重要的研究價值，可為腫瘤耐藥性的治療提供新途徑。本文就長鏈非編碼ＲNA 在泌尿系統(tǒng)腫瘤耐藥性方面的研究進展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】長鏈非編碼ＲNA；泌尿系統(tǒng)；腫瘤；耐藥性；

在全球范圍內(nèi)，腫瘤是人類死亡的主要原因之一，而化療是治療腫瘤的主要方法之一。雖然腫瘤的化學(xué)治療取得了重大進展，但化療耐藥性成為臨床治療的主要障礙，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。目前認為，腫瘤特異性耐藥的原因與藥物誘導(dǎo)的基因功能非突變修飾( 表觀假說) 、藥物誘導(dǎo)的隨機突變事件( 遺傳假設(shè)) 以及藥物誘導(dǎo)的核型改變有關(guān)。然而，腫瘤特異性耐藥性的關(guān)鍵因素尚未完全知曉。長鏈非編碼ＲNA( long non-coding ＲNA， lncＲNA)是參與人類腫瘤起始和進展的關(guān)鍵分子調(diào)節(jié)劑。越來越多的證據(jù)揭示lncＲNA 在腫瘤耐藥性中發(fā)揮重要作用，并且lncＲNA 表達譜的改變與腫瘤的耐藥性密切相關(guān)。lncＲNA 介導(dǎo)的耐藥性是一種新發(fā)現(xiàn)的耐藥機制，通過調(diào)控lncＲNA 尋找新的治療藥物或手段從而克服腫瘤化療耐藥性無疑具有重大的應(yīng)用價值。

1 LncＲNA

1.1 LncＲNA 的結(jié)構(gòu)及分類

人類基因組測序數(shù)據(jù)表明，98% 的DNA 序列轉(zhuǎn)錄活躍，可轉(zhuǎn)錄成ＲNA，但只有2%的DNA 可轉(zhuǎn)錄成mＲNA 并翻譯成蛋白質(zhì)，大多數(shù)ＲNA 不具備翻譯成蛋白質(zhì)的能力，因此被稱為非編碼ＲNA( ncＲNAs) ，其中長度超過200 個核苷酸的非編碼ＲNA 被稱為lncＲNA［1］。大多數(shù)lncＲNA 局限于細胞核，某些lncＲNA 特異性地分布在細胞質(zhì)中，其結(jié)構(gòu)包括近端啟動子序列、內(nèi)含子或外顯子序列以及二級ＲNA 結(jié)構(gòu)［2］。lncＲNA 通常分為4 種類型:1) 反義lncＲNA，在蛋白質(zhì)編碼基因內(nèi)部起始并以與編碼外顯子重疊的相反方向轉(zhuǎn)錄；2) 內(nèi)含子lncＲNA，在蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子內(nèi)向任一方向起始而不重疊外顯子；3) 雙向lncＲNA，以不同方式從蛋白質(zhì)編碼基因的啟動子啟動的轉(zhuǎn)錄物，通常在幾百個堿基對內(nèi)；4) 基因間lncＲNA，來自蛋白質(zhì)編碼基因的獨立轉(zhuǎn)錄單元［1］。

1.2 LncＲNA 的功能

LncＲNA 發(fā)揮作用的方式多種多樣，除了與DNA 相互作用，也可與蛋白質(zhì)、ＲNA 或者蛋白復(fù)合體結(jié)合相互作用，在轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平及蛋白質(zhì)水平發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。lncＲNA 可通過信號分子、誘餌、向?qū)Ш湍_手架等經(jīng)典方式發(fā)揮作用［3］，可調(diào)節(jié)包括X 染色體失活、印記反應(yīng)、侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤干細胞分化及天然免疫和獲得性免疫等過程［1，4］。lncＲNA 作為主要的調(diào)節(jié)性ＲNA，在表觀遺傳或遺傳水平上調(diào)節(jié)基因的表達，越來越多的證據(jù)揭示lncＲNA 在腫瘤耐藥性中的重要作用，并且其表達譜的改變與腫瘤的耐藥性密切相關(guān)。lncＲNA 介導(dǎo)的耐藥性是一種新發(fā)現(xiàn)的耐藥機制，在泌尿系統(tǒng)腫瘤耐藥性方面也發(fā)揮重要作用。

2 LncＲNA 與泌尿系統(tǒng)腫瘤耐藥性

LncＲNA 在泌尿系統(tǒng)腫瘤耐藥性方面的研究日益增多，為泌尿系腫瘤耐藥性的治療提供更多的理論基礎(chǔ)及潛在的治療靶點。見表1。

2.1 LncＲNA UCA1 與泌尿系統(tǒng)腫瘤耐藥性

2006 年，Wang 等［7］首次分離出尿路上皮癌相關(guān)1( UCA1) ，全長為1，439 bp，在膀胱移行細胞癌中顯著上調(diào)。臨床試驗表明，UCA1 對膀胱癌的診斷具有高度特異性( 91. 8%) 和敏感性( 80.9%) ，特別是淺表性G2-G3 期患者，敏感性高達91. 1%［14］。體外實驗發(fā)現(xiàn)，沉默UCA1 可以抑制細胞增殖和誘導(dǎo)細胞凋亡，降低膀胱癌細胞對順鉑/吉西他濱的化療抗性，而過表達UCA1 可增加膀胱癌細胞的化療抗性。UCA1 激活轉(zhuǎn)錄因子CＲEB，進而誘導(dǎo)miＲ-196a-5p 表達，miＲ-196a-5p可通過靶向p27Kip1 抑制UCA1 誘導(dǎo)的抗順鉑/吉西他濱凋亡［5］。此外，UCA1 可通過增強Wnt6 的表達來增加膀胱癌細胞的順鉑抗性［6］。同樣，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在順鉑耐藥的膀胱癌患者中，UCA1表達上調(diào)，順鉑耐藥膀胱癌細胞中UCA1 表達水平也增加。過表達UCA1 可以顯著增加順鉑治療期間的細胞增殖能力，而沉默UCA1 可以降低順鉑治療期間的細胞增殖能力。抑制UCA1 的表達可逆轉(zhuǎn)順鉑抗性膀胱癌細胞的藥物抗性。UCA1 在前列腺癌細胞中也發(fā)揮重要作用，UCA1 /miＲ-204 /Sirt1 軸調(diào)節(jié)前列腺癌細胞對多西紫杉醇的敏感性［7］。此外，UCA1 在肺腺癌抗順鉑耐藥［15］、宮頸癌抗順鉑耐藥［16］、胃癌抗阿霉素耐藥［17］中均發(fā)揮重要作用。UCA1 在順鉑/吉西他濱耐藥中的重要作用提示UCA1 可能是膀胱癌化療的潛在治療靶點。

2.2 LncＲNA CUDＲ 與泌尿系統(tǒng)腫瘤耐藥性

癌癥上調(diào)抗藥性基因( CUDＲ) 具有抵抗藥物誘導(dǎo)細胞凋亡的生物學(xué)功能，首次發(fā)現(xiàn)在阿霉素抗性的人類鱗狀細胞癌中［18］，后證實為UCA1。CUDＲ cDNA 序列中沒有明顯的開放閱讀框架，并且未檢測到重組蛋白質(zhì)，推測CUDＲ 可能發(fā)揮其作為非編碼ＲNA 的功能。CUDＲ 可能通過caspase3 依賴性細胞凋亡調(diào)節(jié)阿霉素和依托泊苷的抗性以及細胞轉(zhuǎn)化。CUDＲ 在結(jié)腸癌、宮頸癌、肺癌和膀胱癌中表達上調(diào)，過表達的CUDＲ 顯著增強膀胱癌細胞的增殖、遷移和侵襲。過表達CUDＲ 可拮抗順鉑誘導(dǎo)的膀胱癌細胞凋亡，并促進體內(nèi)膀胱癌細胞的致瘤性［8］。CUDＲ 表達上調(diào)在誘導(dǎo)癌細胞中的藥物抗性中起重要作用。

2.3 LncＲNA GAS5 與泌尿系統(tǒng)腫瘤耐藥性

LncＲNA GAS5 位于染色體1q25.1，在多種癌癥中GAS5 表達下調(diào)，如前列腺癌［19］、卵巢癌［20］以及非小細胞肺癌［21］。GAS5 的低表達與癌癥患者的預(yù)后較差有關(guān)，也是癌癥化學(xué)抗性的主要調(diào)節(jié)劑。在前列腺癌細胞中，異常低水平的GAS5 可能降低化學(xué)治療劑的有效性［22］。在索拉非尼耐藥性腎細胞癌中，GAS5 的表達下調(diào)。過表達GAS5 可增加腎細胞癌對索拉非尼治療的敏感性，而沉默GAS5 的表達提高腎細胞癌對索拉非尼治療抗性。進一步研究發(fā)現(xiàn)GAS5 作為競爭性內(nèi)源ＲNA 抑制miＲ-21，調(diào)控其下游靶標SOX5。GAS5 通過miＲ-21 /SOX5 軸調(diào)控腎細胞癌抗索拉非尼耐藥性［9］。

在膀胱移行細胞癌組織和細胞中，GAS5 低表達，其表達水平與膀胱移行細胞癌病理級別相關(guān)。過表達的GAS5 可顯著抑制膀胱癌細胞的增殖能力，促進阿霉素誘導(dǎo)的抗阿霉素耐藥細胞的凋亡。GAS5 通過Bcl2 調(diào)節(jié)膀胱癌對阿霉素的化療耐藥性，調(diào)控膀胱癌對阿霉素的化療耐藥性。總之， lncＲNAGAS5 是膀胱移行細胞癌患者無病存活的預(yù)后生物標志物，并且作為抑制膀胱癌細胞惡性增殖和阿霉素抗性的腫瘤抑制基因［10］。

此外，GAS5 作為miＲ-222 的分子海綿抑制PTEN 的表達增加乳腺癌細胞對他莫昔芬的敏感［23］；通過miＲ-181c-5p 調(diào)節(jié)Hippo 信號通路調(diào)控胰腺癌細胞的耐藥性［24］；與PTEN 競爭性結(jié)合miＲ-21 調(diào)節(jié)非小細胞肺癌對順鉑的化學(xué)敏感性［25］或者通過調(diào)節(jié)Akt 的磷酸化影響宮頸癌中的順鉑耐藥性［26］；通過抑制自噬增強非小細胞肺癌細胞的順鉑敏感性［27］。

2.4 LncＲNA-LET 與泌尿系統(tǒng)腫瘤耐藥性

LncＲNA LncＲNA-LET 位于染色體15q24.1，LncＲNA-LET 的低表達與癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)［28-29］。研究發(fā)現(xiàn)在吉西他濱治療期間，長鏈非編碼ＲNA LncＲNA-LET 在化學(xué)耐藥性膀胱癌中下調(diào)，過表達LncＲNA-LET 可延長吉西他濱治療后引起的腫瘤復(fù)發(fā)時間。由吉西他濱誘導(dǎo)的TGFβ /SMAD 通過影響LncＲNA-LET 啟動子中的SMAD 結(jié)合元件( SBE) 而直接抑制LncＲNA-LET 的表達，而LncＲNA-LET 的表達下調(diào)增加NF90 蛋白的穩(wěn)定性，NF90 是LncＲNA-LET 介導(dǎo)的膀胱癌干細胞特性必需的。作為ＲNA 結(jié)合蛋白，NF90 可直接抑制miＲ-145 的生物合成，從而增加致膀胱癌的干性。使用TGF-βＲI 特異性抑制劑LY2157299 治療吉西他濱抗性異種移植物，可增加膀胱癌對吉西他濱的敏感性并顯著降低體內(nèi)腫瘤發(fā)生率。TGF-β1 的過表達以及LncＲNA-LET 和miＲ-145 水平的降低預(yù)示膀胱癌患者預(yù)后不良。總之，吉西他濱誘導(dǎo)的TGFβ1 失調(diào)通過LncＲNA-LET /NF90 /miＲ-145 軸增強膀胱癌細胞干性并促進膀胱癌化學(xué)抗性［11］。通過調(diào)控LncＲNA-LET /NF90 /miＲ-145 軸可調(diào)控膀胱癌的化學(xué)抗性，為治療提供新的理論基礎(chǔ)及靶點。

2.5 LncＲNA MEG3 與泌尿系統(tǒng)腫瘤耐藥性

LncＲNA MEG3 位于染色體14q32.2，在多種癌細胞系中表達下降，與腫瘤的發(fā)生和化學(xué)抗性有關(guān)。過表達MEG3 后基質(zhì)金屬蛋白酶( MMP) 2 和MMP-9 的表達和活性減弱，膀胱癌細胞的遷移和侵襲能力也減弱。過表達MEG3 后下調(diào)bcl-2 表達、上調(diào)caspase-3 和bax 的表達，增加膀胱癌細胞的凋亡和對化療藥物順鉑的敏感性。研究表明MEG3 的過表達能抑制膀胱癌細胞的遷移和侵襲并增強膀胱癌細胞的順鉑化學(xué)敏感性［12］。

LncＲNA MEG3 的作用機制多種多樣，MEG3作為競爭性內(nèi)源ＲNA 抑制奧沙利鉑抗性細胞的miＲ-141 的表達［30］；通過調(diào)節(jié)miＲ-21-5p /SOX7 軸誘導(dǎo)非小細胞肺癌細胞的順鉑敏感性［31］；通過自噬調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)瘤對順鉑的化學(xué)敏感性［32］ 等。LncＲNA MEG3 在抗泌尿系統(tǒng)腫瘤的耐藥性方面可能存在更多的作用機制有待于研究，發(fā)現(xiàn)泌尿系統(tǒng)腫瘤的耐藥性治療的更多作用靶點。

2.6 LncＲNA-SAＲCC 與泌尿系統(tǒng)腫瘤耐藥性

在腎細胞癌中， lncＲNA-SAＲCC 起腫瘤抑制因子的作用，主要位于細胞質(zhì)中，可與AＲ 結(jié)合并降低AＲ 的穩(wěn)定性。LncＲNA-SAＲCC 可以減弱腎細胞癌的侵襲、遷移和增殖，通過調(diào)節(jié)miＲ-143-3p 介導(dǎo)的AKT、MMP-13、K-ＲAS 和P-EＲK 信號來抑制腎細胞癌的進展。在原發(fā)性腎透明細胞癌組織中，lncＲNA-SAＲCC 的表達與內(nèi)源性AＲ、AKT、MMP-13、K-ＲAS 和P-EＲK 的表達呈負相關(guān)， lncＲNASAＲCC的表達升高與腎透明細胞癌預(yù)后較好有關(guān)。用多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼處理腎細胞癌細胞時可增加lncＲNA-SAＲCC 的表達并降低AＲ 蛋白的表達，從而降低腎細胞癌細胞對舒尼替尼的耐藥性［13］。LncＲNA-SAＲCC 在腎細胞癌舒尼替尼的耐藥性中可能發(fā)揮重要作用，而其深入機制需要進一步研究。

3 小結(jié)與展望

迄今為止， lncＲNA 在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及化療耐藥性的相關(guān)研究已經(jīng)成為一個新的領(lǐng)域。隨著ＲNA 測序、微陣列等檢測技術(shù)以及生物信息學(xué)的發(fā)展，越來越多的lncＲNA 備受關(guān)注并在化療后泌尿系統(tǒng)腫瘤耐藥性的產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用，其耐藥性機制初步得以闡釋。然而，腫瘤耐藥性機制復(fù)雜多樣， lncＲNA 調(diào)控機體的途徑多種多樣且各有差異，因此通過調(diào)控lncＲNA 來改善腫瘤的耐藥性面臨巨大挑戰(zhàn)。目前，急需更加深入詳細地研究lncＲNA 在泌尿系腫瘤耐藥性的機制，為改善腫瘤化療耐藥性提供新的途徑和新的靶點。

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