結直腸癌肝轉移相關高危因素的研究進展

文章發表于：《廣東醫學》

作者：劉建，曹杰（廣州醫學院附屬廣州市第一人民醫院）

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我國結直腸癌的發病率和病死率近30 年來呈上升趨勢，居癌癥病死率的第5 位［1］。肝臟轉移是影響結直腸癌患者生存率及死亡率的重要因素。就目前的研究而言，還沒有發現某個基因或蛋白與結直腸癌肝轉移存在確定的特異性關系。因此，在沒有可靠生物標志物的前提下，如何結合其他臨床病理特征對結直腸癌肝轉移提早預警就顯得尤為重要。本文就結直腸癌肝轉移相關高危因素研究進展作一綜述。

1 生物標志物

1.1 癌胚抗原( CEA)

有研究發現若結直腸癌復發，CEA指標可以比癥狀的出現提前3 個月升高。SUTNAR 等［2］的研究也證實CEA 表達水平的升高與早期復發有密切關系并可作為預后的重要診斷因素。CEA 是臨床上唯一一個推薦用于結直腸癌患者診斷及預后判斷的分子標志物［3］，盡管該實驗的特異性高達99%，但是敏感性非常低，因此，單獨應用CEA 對結直腸癌肝轉移的風險進行評估還并不完全可靠。近幾年國內外有學者采用RT-PCR 方法測定大腸癌血液的CEA mRNA，以提高其預測大腸癌肝轉移的敏感性和準確性［4］。

1.2 Ki-67

Ki-67 抗原是1983 年由GERDES 等［5］發現在增殖細胞中表達的一種核抗原，Ki-67 高表達與肝轉移顯著相關，從而表明這些因素可以作為結直腸癌患者肝轉移的預測指標［6］。Ki-67 陽性的患者往往預后較差且中位生存率較低，高表達的患者很少可能行選擇性肝臟切除術［7］。大多實驗研究結果也同樣表明Ki-67 在結直腸癌的發生發展過程中的這種促進作用，并認為可以作為遠期肝臟轉移的預測標志［8］。

1.3 p53 基因

現已證明p53 基因是細胞凋亡過程中一個重要的調控基因，與腫瘤的形成及分化程度明顯相關。MURAD等［9］通過10 年的隨訪，采用回顧性研究方法對接受過手術治療且沒有其他器官轉移的大腸癌肝轉移患者進行了研究，結果發現p53 基因的表達與短期無瘤生存關聯密切。王愛忠等［10］對p53 基因多態與結直腸癌肝轉移遺傳易感性的相關性研究中也得出p53 可以作為預測結直腸癌肝轉移的結論。最近的研究仍表明p53 是進展期結直腸癌分期的重要標志，也可作為無復發生存的一個預后因素［11］。

1.4 K-ras 基因

K-ras 基因突變在人類腫瘤細胞中廣泛存在，也是最常見的大腸癌相關改變之一，并在腫瘤發展的進程中起到重要的作用。該基因突變以點突變為主，結直腸癌K-ras 基因點突變常發生于12、13 和61 密碼子，其中以12 密碼子多見。通常認為在結直腸腺瘤-腺癌的癌變順序的早期階段K-ras 基因突變即有發生，隨著腫瘤的增大，突變頻率亦增加［12］。吳文輝等［13］的研究提示K-ras 基因的突變可能賦予腫瘤一定的浸潤性，使腫瘤具有轉移傾向。在新近一項最大規模和最均質的研究中，有學者［14］觀察到在原發性結直腸腫瘤和肝臟轉移灶之間，K-ras 基因突變狀態的一致性高達96. 4%。NASH 等［7］ 最近的實驗報告顯示K-ras 基因是肝切除術后預后較差的獨立因素。

1.5 DCC ( deleted in colon cancer) 基因

DCC 基因定位于人染色體18q21. 3，是目前發現的最長的人腫瘤抑制基因。DCC 基因的mRNA 表達在大腸癌的晚期要重于早期，伴有肝轉移時，其表達缺失頻率更高。KATO 等［15］對伴肝轉移的大腸癌患者的DCC 基因缺失和Ki-ras 基因突變的對比研究中發現，DCC 基因的雜合性缺失( LOH) 可作為判斷潛在肝轉移的可靠指標。OOKAWA 等［16］對55 例結直腸癌肝轉移灶的檢查發現肝臟轉移癌中DCC 基因的雜合性缺失或重排更達到100%，而原發灶中只有59% 和75%。因此，DCC基因雜合性缺失對結直腸癌肝轉移的影響和預測價值值得進一步研究。

1.6 CD44

Ichikawa 1994 年提出CD44 用于結直腸癌肝轉移的預測［17］。Takeuchi 1995 年研究發現肝轉移組織中CD44 的變異外顯子8 ～ 10 的表達水平顯著高于原發結直腸癌組織，由此認為由外顯子8 ～ 10 編碼的CD44 糖蛋白域可能在結直腸癌的血行轉移中扮演重要角色［18］。最近研究認為，CD44 在腫瘤組織中的表達與腫瘤浸潤深度和淋巴結受累顯著相關，多因素的分析也顯示其可以作為腫瘤獨立的預后因素［19］。

1.7 nm23 基因

nm23 基因是1988 年由STEEG［20］首次從小鼠黑色素瘤細胞中分離出來的一種與腫瘤轉移表型抑制相關的基因，nm23 在腫瘤局部發展、浸潤、轉移中起負調控作用，其參與多種腫瘤形成和進展等方面的研究越來越受到關注。BOISSAN 等［21］研究結果表明，nm23-H1 基因是上皮癌浸潤早期控制細胞與細胞黏附和細胞遷移的關鍵，形成原位癌向惡性浸潤轉換的屏障。越來越多證據顯示，nm23 在判斷大腸癌預后、預測肝轉移方面可能有一定的應用價值。

1.8 PTEN

 PTEN 為一新發現的抑癌基因，其中文名為人第10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因，位于10q23. 3，轉錄產物為515 kb mRNA。PTEN 蛋白在細胞生長、凋亡、黏附、遷移、浸潤等方面具有重要作用。楊東杰等［22］在最近的實驗中統計大腸癌患者組織中PTEN 呈陽性表達53%，而健康黏膜中表達率則為92%，提示PTEN 與結直腸癌之間重要的聯系。但目前國際上關于PTEN 對大腸癌肝轉移方面的研究還較少，尚不能提供有效證據。

1.9 轉化生長因子-β( SMAD4)

SMAD4 基因是18q 雜合性缺失( loss of heterozygosity，LOH) 的靶基因之一。SMAD4的LOH 常發生于腫瘤的進展期; 隨腫瘤浸潤進展，LOH 的頻率明顯增加; 同時伴有SMAD4 和APC 基因LOH 的腸息肉形成的腫瘤比僅有APC 異常的腸息肉形成的腫瘤惡性程度更高。LOSI 等［23］發現SMAD4 表達缺失出現的頻率無論在同時性或者異時性肝轉移組織中都比肝外轉移組織中要高( P ＜ 0. 005) 。其與DCC 基因兩者都與18q 雜合性缺失關系密切，意味著兩者聯合檢驗可能會對結直腸癌肝轉移預測具有更大價值。

1.10 PRL-3

PRL-3是近年發現的屬于蛋白酪氨酸磷酸酶( protein tyrosine phosphatases，PTPs) 家族的成員。PENG 等［24］運用單克隆抗體制備雜交技術對PRL-3 的研究結果顯示，正常大腸上皮細胞PRL-3 表達率僅有7. 1%，原發大腸癌組織中為23. 9%，肝臟轉移灶中為66. 7%，統計分析顯示PRL-3 的表達與結直腸癌肝轉移之間有顯著相關性。這是首次表明PRL-3 可能是大腸癌肝轉移的潛在標記物并對大腸癌患者產生不良預后。盡管有更多實驗支持這種觀點，但HATATE 等［25］的研究認為PRL-3 的表達并不是肝轉移機制的直接原因，而是通過介導淋巴結轉移和血清腫瘤標志物升高來達到。因此PRL-3 的作用機制也需要進一步進行研究。

1.11 血管內皮生長因子( VEGF)

大量研究證實VEGF 參與許多實體惡性腫瘤的生長，且與腫瘤轉移與預后密切相關，是誘導腫瘤血管形成的作用最強、特異性最高的血管生長因子。國內張志超等［26］研究表明: 血清VEGF 水平與結直腸癌肝轉移密切相關，其結果顯示結直腸癌患者門靜脈血中VECF 的水平明顯高于正常人，有肝臟轉移的結直腸癌患者門靜脈VEGF 水平明顯高于無肝臟轉移者門靜脈血。而新近有研究認為VEGF 可以作為判斷結直腸癌肝轉移預后的獨立因素，并且結直腸癌的肝轉移可能更依賴于VEGFR-1［27］。鑒于VEGF 的檢測是判斷有無肝臟轉移的較為靈敏的指標，特異性較高，在臨床治療中的應用受到越來越多的關注，許多醫院在最近幾年已經把其作為監測結直腸癌術后肝轉移的重要指標。在臨床應用當中建議聯合其他蛋白標志物的檢測，可能更有助于提高其預測結直腸癌肝轉移的靈敏度及特異性。

1.12 環氧化酶-2( COX-2)

環氧化酶( COX) 是催化花生四烯酸合成前列腺素的關鍵限速酶，現已證實COX-2 的過度表達與結直腸腺癌等多種腫瘤的發生發展有關，并提示較強的腫瘤侵襲性及較差的預后。COX-2 高表達與誘導結直腸癌血管生成有密切關系，增強腫瘤細胞對內皮細胞的黏附性并潛在增強肝臟轉移能力［28］。在早期的文獻報告中，COX-2 幾乎在所有結直腸癌肝臟轉移灶中過度表達，最近的多篇文獻報道也同樣顯示達到了98. 2% 的高表達率［29］，并且在同時性肝轉移及異時性肝轉移之間沒有差別。

1.13 基質金屬蛋白酶( MMPs)

腫瘤的浸潤與轉移的關鍵問題是細胞外基質( extracellular matrix，ECM) 成分的降解，而MMPs 是唯一由上皮性腫瘤細胞特異性表達的酶，能夠降解基底膜的主要成分N 型抗原及層粘連蛋白。其中MMP-7近年研究較多，被認為其與結直腸癌肝轉移關系最為密切。OSHIMA 等［30］對205 例未經治療的大腸癌的癌組織和癌旁正常黏膜手術標本進行實時定量逆轉錄聚合酶鏈反應測定，發現MMP-7 基因表達水平高于癌旁正常黏膜，國內馮俊等［31］研究結果顯示，在發生淋巴結或肝轉移的大腸癌病例中，存在EGFR( + ) /MMP-7( + ) 呈正相關，對確證淋巴結及肝轉移有高度的敏感性和特異性，尤其是EGFR和MMP-7 的聯合檢測對排除同時發生淋巴結和肝轉移的特異性為100%，提示MMP-7 對結直腸癌肝轉移的較高預測價值。

1.14 整合素

研究表明，整合素可作為介導信號傳遞的膜分子，通過獨特的途徑轉導信號，參與細胞多種生理功能和病理變化，如細胞分化、增殖、伸展和遷移，以及腫瘤的侵襲和轉移等。YOSHIMURA 等［32］的研究則明確指出整合素α2可能對于結直腸癌肝轉移具有選擇性。

1.15 骨橋蛋白(OPN)

 OPN 是一種有多種功能的分泌型鈣結合磷酸化糖蛋白，其中含有特異的與細胞黏附有關的RGD 序列，通過其受體整合素、CD44 等可促進細胞的趨化、黏附和遷移，因此近年對其與腫瘤形成發展的研究引起人們關注。丁凌等［33］通過實驗，證實了大腸癌組織中OPN 表達較正常大腸組織中增高，相比較大腸癌組織，在大腸癌肝轉移組織中OPN 呈更高表達，提示OPN 可能是大腸癌肝轉移的監測指標之一。但OPN 在大腸癌發生、發展和轉移中的作用及確切機制尚有待于進一步明確。

1.16 MicroRNA

 MicroRNA 是近幾年方興未艾的一個研究熱點。MICHAEL［34］2003 年指出特定microRNAs 在結直腸腫瘤中的積累減少。ASANGANI 等［35］認為MicroRNA-21轉錄后下調抑癌PDCD4( 人程序性細胞死亡因子4) 并刺激大腸癌的侵襲、血管內滲和轉移，引發人們對其可能在結直腸癌肝轉移方面作用的積極研究，但由于對MicroRNA 作用機制尚不是太清楚，目前關于此方面的研究尚無結論性證據，是否能成為有效的結直腸癌肝轉移預測標志仍是疑問。

1.17 微衛星不穩定性(MSI)

MSI是腫瘤常見遺傳學改變之一，是腫瘤形成機制之一。MSI 作為基因變異和重排的來源，可能在腫瘤-基因調控中起重要作用。POPAT 等［36］對7 642 例結直腸癌患者進行回顧性匯總分析，檢測到其中1 277 例患者具有微衛星不穩定性，同時證實具有微衛星不穩定性的結直腸癌患者預后較好，提示微衛星不穩定性可能成為結直腸癌預后判斷的標志物。其在結直腸癌肝轉移方面的研究較少。所以微衛星不穩定性能否成為指導結直腸癌肝轉移高危患者篩查的標志物有待進一步確認。1.18 應用基因芯片技術篩選結直腸癌肝轉移生物標志物基因芯片技術( DNA microarray) 是一種高度集成的基因探針雜交技術，該技術的出現為多基因的聯合檢測提供了新的平臺。TAKAHASHI 等［37］使用基因芯片技術對來自9 例晚期結直腸癌患者原發腫瘤、肝轉移灶和配對正常組織的1 700個基因的表達譜進行了研究，發現UBE2C 表達的一個顯著變化是在20q13. 1 上的擴增，表明該基因可能在腫瘤進展中發揮重要作用，導致結腸癌肝轉移。WATANABE 等［38］在最新的研究中同樣用基因芯片技術篩選與結直腸癌肝轉移顯著相關的基因，建立預測模型并顯示良好的準確性。

1.19 應用蛋白質組學技術篩選結直腸癌肝轉移生物標志物

在腫瘤研究中，如果蛋白表達水平，轉錄后修飾無法確定，即使檢測到若干基因變異或mRNA 異常，仍無法全面認識腫瘤發生、發展、浸潤和轉移的全過程。利用蛋白質組學技術檢測、分析、確定腫瘤標志蛋白和靶蛋白，是當前腫瘤早期診斷、新藥開發最新最強有力的手段之一。蛋白質組學技術包括二維凝膠電泳和質譜分析以及靶蛋白芯片等新技術，為結直腸癌肝轉移相關標志物的篩選開辟了新的前景。CHANG 等［39］通過雙向電泳的方法分析大腸癌肝轉移患者的正常大腸黏膜、大腸癌原發灶、正常肝臟組織、大腸癌肝轉移灶之間的差異蛋白，研究發現，FOF-1-ATP 合酶α 亞單位與大腸癌的肝轉移具有相關性。近來越來越多學者利用差異蛋白質組學技術對結腸癌細胞系進行研究，建立了結腸癌細胞系蛋白數據庫，為尋找結腸癌肝轉移特異性生物標志物，早期發現和監測腫瘤提供了膜蛋白質數據庫基礎。

2 Dukes 分期與結直腸癌肝轉移的關系

影響直腸癌預后的因素較多，但較一致的觀點仍是結直腸癌的Dukes 分期。作為結直腸癌術后轉移復發的高危因素之一，其作用早已得到國內外學者的公認。Dukes 分期涉及腫瘤對腸壁浸潤的深度、淋巴結受累范圍以及是否存在遠處轉移，反映了腫瘤的生物學行為和進展情況，這正說明了研究結論的正確性。CHMIELARZ 等［40］2001 年的報道指出直腸癌Dukes 分期與直腸癌根治術后發生局部復發和遠處轉移有顯著相關性。但是在評判其預測肝轉移價值時，手術質量以及病理檢查質量對Dukes 分期影響較大，因此，提高病理檢查質量和規范根治手術質量將會很大程度上有助于提高病理分期的精確性，使Dukes 分期對結直腸癌預后指導作用更為準確。3 腫瘤分化程度與結直腸癌肝轉移的關系腫瘤分化程度決定了癌細胞侵襲和轉移的能力。一般來說，分化程度差、惡性程度高的腫瘤，癌細胞侵襲能力和運動力均強，容易脫落至血液并進入肝臟，進而形成轉移病灶。但KAISER 等［41］對965 例結直腸癌肝轉移患者的病例分析中卻發現，雖然統計結果無顯著相關性，肝轉移卻有隨著分化程度減低而增加的趨勢。國內也有研究發現低分化和未分化結直腸癌的肝臟轉移率與中分化及高分化結直腸癌關系不明顯，甚至低于中分化及高分化結直腸癌。4 局部淋巴結轉移范圍CHO 等［42］認為存在腫瘤鄰近區域淋巴轉移的患者具有通過淋巴系統播散和較強生長能力的癌細胞克隆，含有這些惡性細胞的腫瘤細胞團更容易進入肝臟，并在肝臟中生長、發展成肝轉移灶，因此淋巴結轉移作為癌細胞惡性能力的標志之一，具有較大可能發展成明顯的肝轉移。近年來許多研究也均證實局部淋巴結轉移是結直腸癌同時性肝轉移的獨立因素［43］，但是與淋巴結的轉移數目似乎無明顯相關性［44］。由于對淋巴結轉移數目及范圍與肝轉移之間關系同樣受到手術質量的影響，因此有必要廣泛開展規范化根治手術以提高病理資料的準確性。5 其他因素尚無確鑿的證據顯示年齡、性別、腫瘤大小及腫瘤部位對結直腸癌肝轉移存在明顯的相關性。新近國內有文獻報道脈管轉移灶則可能為結直腸癌肝轉移患者預后的獨立影響因素［45］。結直腸癌肝轉移的早期診斷和治療仍然是提高患者生存率的關鍵因素。越來越多與腫瘤浸潤、轉移相關的生物標志物被逐步發現，其作用機制及臨床應用價值尚待進一步研究。在缺乏特異性和敏感性都好的標志物的當前，聯合檢測相關基因并結合其他病理因素作出判斷可能提高預測的準確性。差異蛋白質組學技術及基因芯片技術等更加高通量、低成本、快速的檢測技術可能對發現更有價值生物標志物帶來希望。必須進一步加強規范化根治手術的實施并提高病理檢查的準確性，為結直腸癌肝轉移的臨床實驗研究提供更有價值的資料。

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