肥胖對消化系統腫瘤發生的影響及其相關機制研究進展

文章發表于：《胃腸病血》

作者：楊若明，楊林，田字彬（青島大學附屬醫院）

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【摘要】

目前肥胖率在全球范圍內呈快速增長趨勢，已成為一個重要的公共衛生問題。流行病學資料證明肥胖可增加多種疾病包括消化系統腫瘤的發生風險。深入了解肥胖促癌的分子機制，將為肥胖相關消化系統腫瘤的防治提供新思路。本文就肥胖對消化系統腫瘤發生的影響及其相關機制研究進展作一綜述。

【關鍵詞】肥胖癥；食管腫瘤；胃腫瘤；結直腸腫瘤；癌；肝細胞；

世界衛生組織對超重和肥胖的定義為: 可損害健康的異常或過量脂肪累積，“超重”界定為體質指數( BMI) ≥25 kg /m2，“肥胖”界定為BMI≥30 kg /m2。肥胖率在全球范圍內呈快速增長趨勢，已成為一個重要的公共衛生問題，歐洲人約25%為肥胖者，美國成人肥胖率為30% ～ 35%，中國成人1989—2009 年的肥胖年增長率高達38.1%［1-2］。大量流行病學調查和研究證明，肥胖可增加多種疾病包括消化系統腫瘤的發生風險。一項以人群為基礎的隊列研究［3］顯示BMI與17 種常見惡性腫瘤相關，包括肝細胞癌( HCC) 、結腸癌、膽囊癌、食管癌、胃癌等消化系統腫瘤。本文就肥胖對消化系統腫瘤發生的影響及其相關機制研究進展作一綜述。一、肥胖促進腫瘤發生的一般機制

1. 胰島素和胰島素樣生長因子( IGF)

肥胖者通常伴有胰島素抵抗、高胰島素血癥和IGF-1 活性增高，可破壞細胞增殖與凋亡之間的平衡，是最可能的促癌機制。胰島素受體與IGF-1 受體具有同源性，因此胰島素與IGF-1 在肥胖促癌機制中可能存在交互作用。血清IGF-1 水平小幅升高即可增加腫瘤發生風險，低胰島素和IGF-1 水平對腫瘤則相對起保護作用［4］。研究顯示胰島素/IGF 軸可激活PI3K/Akt、MAPK、STAT3、mTOＲ 等多個信號途徑，促進腫瘤細胞增殖、存活、血管生成和腫瘤侵襲［5-6］，參與腫瘤發生、發展。

2. 瘦素( leptin)

瘦素是由肥胖基因編碼、主要由白色脂肪組織分泌的一種肽類激素。肥胖者脂肪組織豐富，瘦素處于高表達狀態。瘦素具有廣泛的生物學功能，可抑制攝食、增加能量消耗，參與代謝調節、激素分泌、生殖、免疫等多種生物學過程。瘦素及其受體( Ob-Ｒ) 在一些腫瘤組織中呈高表達，研究［7］顯示腫瘤組織中瘦素高水平表達和有Ob-Ｒ表達者腫瘤侵襲性更強，易發生血行、淋巴結轉移。瘦素可募集單核細胞并促使其分化為巨噬細胞，從而產生腫瘤壞死因子-α( TNF-α) 、成纖維細胞生長因子( FGF) 、表皮生長因子( EGF) ，促進前脂肪細胞增殖并抑制其成熟，進而促進肥胖者脂肪組織中的血管在缺氧環境下生長［8］。因此，瘦素可能在肥胖背景下刺激腫瘤血管生成，并促進腫瘤細胞增殖、轉移。此外，脂肪組織或腫瘤細胞中的瘦素還可通過誘導多種炎癥因子和趨化因子間接發揮促癌作用。

3. 炎癥與免疫反應

肥胖是由不同炎癥因子誘導產生的一種全身性慢性低度炎癥狀態，與皮下脂肪相比，此種慢性炎癥在內臟脂肪中表現地更為明顯。慢性炎癥被認為是多種腫瘤形成的前提條件，如胃炎之于胃癌、炎癥性腸病之于結直腸癌以及胰腺炎之于胰腺癌。肥胖者脂肪細胞因子環境的改變可直接影響腫瘤微環境和細胞免疫。NF-κB 在炎癥與腫瘤之間起媒介作用，其可上調促炎細胞因子如白細胞介素-6( IL-6) 、IL-17、IL-22、TNF-α 等，進而影響腫瘤微環境［9］。這些炎癥因子可通過多種細胞內信號轉導途徑促進腫瘤細胞增殖和存活。環氧合酶-2( COX-2) 亦為腫瘤相關炎癥介質，其在炎癥細胞、大多數腫瘤組織以及上皮源性腫瘤血管中呈中等至強陽性表達，可能參與細胞增殖與凋亡失衡以及腫瘤血管生成［10］。因此，控制炎癥可作為抑制腫瘤發生、發展的手段之一。

二、肥胖在不同消化系統器官中的促癌機制

肥胖在不同組織器官中的促癌機制不盡相同。鑒于肥胖與消化系統關系密切，而我國又是消化系統惡性腫瘤高發國家，研究肥胖對消化系統腫瘤的影響及其相關機制具有重要臨床意義。

1. 食管腺癌( EAC)

近數十年來，發達國家EAC 發病率大幅上升，在相同時間段內，肥胖率亦明顯升高。肥胖尤其是腹型肥胖，已被證明是EAC 的獨立危險因素之一。據報道，BMI 每增加5 kg /m2 ，EAC 風險增加約50%［11］。腹型肥胖通過機械壓力( 腹內壓升高) 引起下食管括約肌松弛，直接導致胃食管反流，使胃十二指腸內的酸和膽汁反流進入食管。而大量實驗數據顯示，酸或膽汁可通過刺激食管上皮細胞增殖、抑制細胞凋亡以及產生自由基而促進EAC 發生。此外，內臟脂肪的代謝活性與血清脂肪細胞因子如IL-6、TNF-α 水平顯著相關，亦可能在胃食管反流病及其相關癌變過程中發揮重要作用［12］。研究［13］顯示，EAC 患者腫瘤周圍脂肪細胞體積增大直接與瘦素表達、腫瘤血管和淋巴管生成以及淋巴結轉移相關，機制研究提示腫瘤周圍脂肪組織可能通過旁分泌作用直接促進EAC 進展，瘦素在此過程中起關鍵作用。文獻報道， 67%的EAC 患者腫瘤組織中Ob-Ｒ 表達上調，其上調與腹型肥胖、進展期腫瘤和淋巴結轉移顯著相關［14］。然而，亦有研究［15］顯示EAC 患者的Ob-Ｒ 表達與腫瘤臨床病理特征和肥胖狀態無關。

2. 胃癌

肥胖可增加胃癌風險并影響其發生、發展。一項以人群為基礎的病例對照研究［16］顯示賁門胃腺癌風險隨BMI 增高而增加，非賁門胃腺癌風險則與BMI 無關。予飲食誘導的肥胖小鼠和瘦小鼠接種小鼠賁門癌細胞，前者腫瘤發生、腫瘤體積和瘤體內脂肪細胞體積均明顯高于后者，腫瘤細胞增殖增加，凋亡減少［17］。研究［18］發現瘦素及其受體可通過激活STAT3、EＲK1 /2 信號途徑以及上調血管內皮生長因子( VEGF) 表達誘導胃癌細胞增殖。胃腸道微生物亦參與了肥胖對胃癌的影響。幽門螺桿菌( Hp) 感染是公認的胃癌致癌原。在貓螺桿菌( H.felis) 感染小鼠中，肥胖可能通過增強促炎免疫應答加速胃癌發生，同時H.felis 感染所致的胃炎又可放大肥胖引起的內臟脂肪組織炎癥，由細胞因子介導的胃炎與脂肪組織間的交互影響在其中起關鍵作用［19］。肥胖人群Hp 感染率增高，其罹患胃癌的風險相應增加，因此在肥胖人群中，根除Hp 可能有助于預防胃癌發生［20］。

3. 結直腸癌

結直腸癌是與肥胖最具相關性的癌癥類型，高肥胖率國家的結直腸癌發病率往往很高。研究［21］發現予高脂飲食小鼠注射結腸癌細胞，其腫瘤體積顯著大于正常飲食小鼠；源自高脂飲食小鼠的內臟脂肪組織與結腸癌細胞共培養，其瘦素水平顯著高于單獨培養的脂肪組織，而以內臟脂肪組織條件培養基培養的結腸癌細胞耗氧率和線粒體基因表達均降低，表明脂肪組織與結腸癌細胞之間存在交互作用，該作用至少部分是由JNK/STAT3 信號途徑所介導。肥胖者處于一種慢性氧化應激狀態，可促進炎癥反應，炎癥反應又進一步加重氧化應激，形成惡性循環。據報道，以果蔬、魚類、谷物、豆類和橄欖油為主的地中海飲食結構，即使不限制熱量攝入，亦可減少氧化應激，改善胰島素抵抗，進而預防結直腸癌發生［22］。流行病學調查發現男性肥胖者結腸癌風險增加30% ～ 70%，女性肥胖者中則未發現此種相關性［23］，提示性激素可能在肥胖相關結直腸癌中起一定作用。腸道菌群與肥胖之間亦存在相互影響。研究［24］發現予無菌小鼠高脂飲食并不引起肥胖，然而小鼠接受腸菌移植后，體脂含量在14 d 內增加60%，并出現胰島素抵抗，機制研究提示腸道菌群可影響宿主的能量吸收和儲存，從而參與肥胖發生。此外，肥胖者腸道菌群收集過多的能量可導致腸道和全身性低度炎癥反應［25］，而炎癥為肥胖促癌的關鍵因素之一。

4. HCC

肥胖可使HCC 風險增加1.5 ～ 2.4 倍［26］。非酒精性脂肪性肝炎( NASH) 是肥胖與HCC 之間的關鍵環節，肥胖還能與其他危險因素如肝炎病毒感染和飲酒協同促進HCC 進展［27］。HCC 患者血清瘦素水平升高，并與AFP 呈正相關，體外實驗表明瘦素在HCC 的增殖、轉移和血管生成中起重要作用［28］。有研究［29］發現肥胖者游離脂肪酸( FFA)水平升高，可通過CD36 促進HCC 的上皮-間質轉化( EMT) ，因此降低FFA 水平和應用CD36 化學抑制劑可能阻礙肥胖相關HCC 的發生、發展。此外，肥胖引起腸道革蘭陽性菌增加，細菌代謝產物或其毒素進入腸肝循環，可觸發肝星狀細胞衰老相關分泌表型，進而促進HCC 進展［30］。

三、結語

在肥胖尤其是腹型肥胖人群中，控制體質量對于預防肥胖相關消化系統腫瘤具有重要意義，而減輕體質量亦可能在一定程度上使已罹患消化系統腫瘤的肥胖患者獲益。然而，肥胖對惡性腫瘤的影響是一個多因素共同參與的復雜過程，該過程中是否還有其他因素，如激素、遺傳、年齡、飲食結構等參與，有待進一步研究。深入了解肥胖促癌的分子機制，將有助于發現新的治療靶點，為肥胖相關消化系統腫瘤的防治提供新思路。

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