高脂飲食促進結直腸癌發生機制的研究進展

文章發表于：《腫瘤藥學》

作者：陳雪，王斯南，王邦茂（天津醫科大學總醫院）

本文由網友“望月追憶”推薦（請勿轉載）

【摘要】

結直腸癌（colorectalcancer，CRC）是消化道常見腫瘤之一，在我國已成為發病率居第三位的惡性腫瘤。CRC病因復雜，主要包括遺傳背景和環境因素，而后者與生活方式關系密切。高脂飲食通過影響膽汁酸代謝，改變腸道通透性、固有免疫及腸道菌群，進而誘發低度炎癥等，增加了CRC的發病風險并促進了CRC的發生發展。本文就近年來對高脂飲食促進CRC的分子機制研究進行綜述。

【關鍵詞】結直腸癌；高脂飲食；分子機制；

近年來，結直腸癌（colorectalcancer，CRC）的患病率與發病率逐漸上升，已成為全球癌癥死亡的第四大病因和我國發病率第三位的惡性腫瘤。CRC病因復雜，流行病學研究表明，高脂飲食作為環境因素中的重要部分，可引起機體慢性炎癥、肥胖及胰島素抵抗等異常，促進CRC的發生發展，但其機制并未完全明確，本文主要就高脂飲食促進CRC發生機制的研究進展進行綜述。

1高脂飲食促進CRC發生的流行病學及動物實驗　　

隨著經濟的飛速發展，人群飲食習慣逐漸西化，其中攝入卡路里的12％和40％分別來自飽和脂肪與總脂肪，即通常所說的高脂飲食[1]。越來越多的流行病學研究及動物實驗表明，高脂飲食及其引起的肥胖和胰島素抵抗等代謝異常可增加患CRC的風險，大約11％的CRC可歸因于肥胖，尤其是內臟肥胖。與體重正常者相比，肥胖者患CRC的風險可升高30％～70％，且體重指數（bodymassindex，BMI）每增加2.4或腰圍每增加1英寸，CRC患病風險可分別增高7％和5％，而女性減重超過20磅則可使CRC患病率降低9％[2-5]。目前有觀點認為，約95％CRC由腺瘤發展而來，高脂飲食通過促進炎癥、引起代謝異常及促進細胞周期進程等途徑促進異常隱窩灶（aberrantcryptfoci，ACF）、腺瘤及腺癌的形成[6]。動物實驗顯示，高脂飲食使ApcMin/+小鼠腸道息肉總數增加了75％，也可使二甲肼（2-dimethylhydrazine，DMH）誘導型小鼠結腸內大息肉（≥10mm）的數目顯著增加[1，6]；在氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）誘導型小鼠模型中，飲食相關的肥胖小鼠息肉數分別是飲食抵抗小鼠和低脂飲食小鼠的2.5倍和3.4倍[7]。由此可見，高脂飲食對結直腸腫瘤的發生具有重要的促進作用。　　

近年來，針對高脂飲食促進CRC這一途徑的干預研究取得了初步成果。研究顯示，抗性淀粉的攝入、短鏈脂肪酸（如丁酸）的干預及抗生素治療可有效抑制高脂飲食引起的腫瘤進展[8，9]；榛子皮、洋蔥提取物及多種維生素均能降低高脂飲食小鼠糞便中的石膽酸/脫氧膽酸（deoxycholicacid，DCA）的比例，改善血漿脂質譜[10，12]；運動則可通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-γ，PPAR-γ）的活性，減少高脂飲食引起的結腸炎癥[13]，從而降低CRC的發生風險。

2高脂飲食促進CRC發生發展的分子機制

2.1　高脂飲食影響膽汁酸代謝　

高脂飲食的攝入可刺激膽囊收縮素和促胰液素的分泌，導致膽囊及膽總管收縮，增加膽汁的釋放，引起空腸法尼醇X受體（FarnesoidXreceptor，FXR）及結腸腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）顯著增加，從而改變膽汁酸代謝[14，15]。膽汁酸作為膽汁的主要成分進入腸道后，在腸道共生菌的作用下由初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸，次級膽汁酸具有疏水性，并對結腸隱窩上皮細胞具有細胞毒作用，尤其是DCA可能與蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）的活化[7]和細胞膜破壞有關，PKC在大部分細胞中有抗凋亡作用，并可誘發結腸上皮細胞及腺瘤細胞的增殖。與正常情況相比，高脂飲食下結腸中各種類型的膽汁酸含量增加，尤其是DCA，而熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）所占比例減少，同時糞便中膽汁酸的比例也發生相似改變，且CRC患者糞便中DCA含量也高于健康人水平。正常結腸上皮細胞及腺瘤細胞持續暴露于高濃度強疏水性膽汁酸中，將抵抗UDCA等親水性或低濃度疏水性膽汁酸誘導的細胞凋亡，過度激活表皮生長因子受體/絲裂原活化蛋白激酶（EGFR/MAPK）信號通路，導致腸上皮細胞產生不可修復的氧化性DNA損傷并破壞腸道屏障，從而誘發CRC[16]。此外，膽汁酸還通過破壞磷脂雙分子層產生較強的抗菌能力[17]，引起腸道菌群的改變，使有害菌群的數量增加。因此，高脂飲食可引起結直腸膽汁酸含量升高，并進一步影響結腸上皮細胞增殖和凋亡，破壞腸道屏障、改變腸道菌群等，促進CRC的發生。

2.2　高脂飲食破壞腸道屏障的完整性　

腸道上皮及其分泌的物質是人體內抵御細菌及病原入侵的第一道屏障。腸道屏障功能降低及黏液層變薄引起有害細菌產物如脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）的滲透及入血，導致全身炎癥反應。正常人體在吸收脂肪時會產生腸道損傷并可于50min后修復[18]，而長期過量的脂肪攝入可激活腸道黏膜中的肥大細胞，使其分泌TNF-α、白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-4及IL-13等調節因子而間接增加腸道細胞通透性，這一變化使更多的LPS滲透入血（特別是經細胞間滲透）引起內毒素血癥，激發機體的炎癥反應。另外，與肌球蛋白輕鏈激酶磷酸化有關的TNF水平升高可能導致細胞骨架收縮和緊密連接斷裂，高脂飲食動物腸道黏膜中claudin-1、claudin-3、occludin和連接黏附分子-1（junctionaladhesionmolecule-1）等緊密連接蛋白的低表達也支持高脂飲食破壞腸道屏障的觀點[19]。　　

也有研究認為高脂飲食及其引起的肥胖可導致小鼠回腸及近端結腸的炎癥性改變，通過灶性NF-κB激活和TNF-α、IL-1β表達升高等途徑改變腸道通透性[20]。最近有研究發現高脂飲食改變腸道屏障功能的過程是動態變化的，并具有位置差異，飼喂高脂飲食的早期可在小鼠回腸產生迅速但可逆的細胞間通透性增加，隨后出現緊密連接蛋白ZO-1的代償性增加，而結腸除早期出現細胞間通透性增加外，還出現持續性漸進性的跨細胞通透性增加和杯狀細胞數量減少[21]，飼喂高脂飲食后小鼠腸道嗜酸性粒細胞的枯竭也與腸道通透性增加有關[22]。　　

此外，高脂飲食還能影響腸道內分泌細胞（如潘氏細胞及腸嗜鉻細胞等）的密度及功能，過多脂肪攝入可降低潘氏細胞數量[23]，使腸道對細菌的抵抗力下降，從而促進腸道腫瘤的發生。

2.3　高脂飲食改變固有免疫及脂肪組織分泌引起慢性低度炎癥　

目前已公認慢性低度炎癥與CRC的發生發展密切相關，血液中慢性炎癥標志物如C反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）對CRC患病風險有一定的提示作用[24]。近年來，研究認為高脂飲食可增加體重、皮下脂肪、內臟脂肪以及脂肪細胞的大小[1，25]，引起肥胖、胰島素抵抗等代謝紊亂，進而改變免疫細胞、細胞因子及其他免疫調節劑促進機體慢性低度炎癥的發生發展，從而促進CRC的發生。研究發現巨噬細胞的聚集、脂肪細胞分泌的可溶性調節因子和嗜中性粒細胞的活動在高脂飲食引起的炎癥反應過程中起關鍵作用[26]。脂肪組織釋放游離脂肪酸和脂肪細胞因子，如瘦素、TNF-α、IL-6、CRP、纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）及單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等，MCP-1可募集循環中的單核細胞并激活M1型巨噬細胞表型轉化，巨噬細胞分泌的TNF-α、IL-1β及IL-6等炎癥因子迅速聚集在結腸上皮細胞感染處，引起細胞凋亡，隨后周圍嗜中性粒細胞聚集增多，嗜中性粒細胞通過活性氧（ROS）和活性氮（RNOS）增強炎癥反應。人轉化生長因子-β（TGF-β）分泌的增多也可促進上皮細胞的惡性轉化[26]。在小鼠腫瘤模型中，高脂飲食上調環氧化酶-2（COX-2）、前列腺素E2（PGE2）、細胞周期蛋白D1（cyclinD1）、增殖細胞核抗原蛋白表達，同時增加NF-κB、p65和β-鏈蛋白（β-catenin）的表達，還可通過增加核組蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylase，HDAC）抑制p21CIP1/WAF1的表達，并激活MAPK/ERK和PI3K/Akt/mTOR信號通路，最終導致上皮間質化（EMT）和炎癥反應等一系列促進腫瘤發生發展的級聯反應[27]。以上一系列炎性反應導致結直腸上皮細胞的無序生長，最終促進CRC的發生發展。

2.4　高脂飲食導致腸道菌群失調　

高脂飲食與K-ras基因突變共同作用可引起腸道菌群組分的改變，這一改變與潘氏細胞的抗菌防御作用減弱有關，進而破壞樹突狀細胞（dendriticcell，DC）的募集與腸道相關淋巴組織（gut-associatedlymphoidtissues，GALTs）中主要組織相容性復合體Ⅱ（majorhistocompatibilitycomplex-II，MHC-II）的出現，促進CRC的發生發展[9]。有研究將無菌小鼠（GF小鼠）與特定病原菌小鼠（SPF小鼠）高脂飲食處理后比較，高脂飲食可引起SPF小鼠回腸TNF-αmRNA的表達增加及小腸上皮細胞、免疫細胞和內皮細胞NF-κBEGFP通路的激活，增加產脂多糖細菌的數量使LPS過多地進入循環系統，造成內毒素血癥，促進腸道炎癥反應及胰島素抵抗等代謝異常，且在移植高脂飲食飼喂SPF小鼠糞菌后的GF小鼠同樣出現了上述改變，提示高脂飲食可與腸道菌群共同作用影響腸道屏障功能與炎癥反應的發生[19]。　　

高糖高脂高卡路里飲食能夠迅速影響腸道菌群，并導致體重增加，若移植纖瘦小鼠的糞菌則可逆轉這一變化并使小鼠體重降低，然而高脂飲食患者移植健康供者糞菌則無相似作用，但若通過消化道改道手術等其他方法，使升高的厚壁桿菌/腸球菌比例恢復正常則可使體重減輕，并緩解肥胖等代謝紊亂的情況[28]。除厚壁桿菌/腸球菌比例升高這一顯著改變外，高脂飲食還引起理研菌科（Rikenellaceae）、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）增多，變形菌（Proteobacteria）、古生菌（Archaea）、梭菌目（Clostridiales）、普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）及擬桿菌屬（Bacteroidaceae）等減少，腸道菌群的改變可通過TLR4信號通路上調iNOS、COX-2并激活NF-κB，促進炎性細胞因子的分泌激發炎癥反應[29]。近期研究認為，在過量脂肪攝入的早期，小腸顫螺旋菌屬（Oscillospira）的減少可能導致小腸IL-10降低及腸道通透性增加[17]。此外，在炎癥環境下，高脂飲食可引起大腸桿菌數目增多、降低黏液層厚度、增加腸道通透性、上調Nod2和Tlr5并促進TNF-α的分泌，這些變化增強了貼壁侵入性大腸桿菌在結直腸的定植能力，從而進一步加重炎癥，促進CRC的發生[30]。

3　展望　

綜上所述，高脂飲食作為目前越來越常見的飲食方式，其增加CRC的風險，促進CRC發生發展的機制及影響因素錯綜復雜，包括影響結腸上皮細胞增殖和凋亡、破壞腸道屏障以增加腸道通透性、改變腸道菌群、改變固有免疫及促進炎癥反應發生等多種途徑。對上述機制的研究與探索可為今后CRC的防治工作提供參考，應用非甾體抗炎藥、益生菌及其產物、改變生活方式等多種手段均可能成為有效的干預措施。我們期待今后更深入的研究與探索能為抑制高脂飲食相關的CRC的發生發展提供更進一步的理論依據及方向。

【參考文獻】

[1]DaySD,EnosRT,McClellanJL,etal.Linkinginflammationtotumorigenesisinamousemodelofhigh-fat-dietenhancedcoloncancer[J].Cytokine,2013,64(1):454-462.doi:10.1016/j.cyto.2013.04.031.

[2]AlemánJO,EusebiLH,RicciardielloL,etal.Mechanismsofobesity-inducedgastrointestinalneoplasia[J].Gastroenterology,2014,146(2):357-373.doi:10.1053/j.gastro.2013.11.051.

[3]BardouM,BarkunAN,MartelM.Obesityandcolorectalcancer[J].Gut,2013,62(6):933-947.doi:10.1136/gutjnl-2013-304701.

[4]PadidarS,FarquharsonAJ,WilliamsLM,etal.High-fatdietaltersgeneexpressionintheliverandcolon:linkstoincreaseddevelopmentofaberrantcryptfoci[J].DigDisSci,2012,57(7):1866-1874.doi:10.1007/s10620-012-2092-9.

[5]MoonHS,LiuX,NagelJM,etal.Salutaryeffectsofadiponectinoncoloncancer:invivoandinvitrostudiesinmice[J].Gut,2013,62(4):561-570.doi:10.1136/gutjnl-2012-302092.

[6]QiG,TangBO,ZhouL,etal.Effectsofhigh-fatdieton1,2-dimethylhydrazine-inducedaberrantcryptfociandcolorectaltumoursinrats[J].BiomedRep,2015,3(3):289-294.

[7]ChenJ,HuangXF.Highfatdiet-inducedobesityincreasestheformationofcolonpolypsinducedbyazoxymethaneinmice[J].AnnTranslMed,2015,3(6):79.doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2015.03.46.

[8]ConlonMA,KerrCA,McSweeneyCS,etal.ResistantstarchesprotectagainstcolonicDNAdamageandaltermicrobiotaandgeneexpressioninratsfedaWesterndiet[J].JNutr,2012,142(5):832-840.doi:10.3945/jn.111.147660.

[9]SchulzMD,AtayC,HeringerJ,etal.High-fat-dietmediateddysbiosispromotesintestinalcarcinogenesisindependentlyofobesity[J].Nature,2014,514(7523):508-512.doi:10.1038/nature13398.

[10]CaimariA,PuiggròsF,SuárezM,etal.Theintakeofahazelnutskinextractimprovestheplasmalipidprofileandreducesthelithocholic/deoxycholicbileacidfaecalratio,ariskfactorforcoloncancer,inhamstersfedahigh-fatdie[tJ].FoodChem,2015,167:138-144.doi:10.1016/j.foodchem.2014.06.072.

[11]HeY,JinH,GongW,etal.Effectofonionflavonoidsoncolorectalcancerwithhyperlipidemia:aninvivostudy[J].OncoTargetsTher,2014,7:101-110.doi:10.2147/OTT.S51835.

[12]NewmarkHL,YangK,KuriharaN,etal.Western-stylediet-inducedcolonictumorsandtheirmodulationbycalciumandvitaminDinC57Bl/6mice:apreclinicalmodelforhumansporadiccoloncancer[J].Carcinogenesis,2009,30(1):88-92.doi:10.1093/carcin/bgn229.

[13]LiuWX,WangT,ZhouF,etal.Voluntaryexercisepreventscolonicinflammationinhigh-fatdiet-inducedobesemicebyupregulatingPPAR-γactivity[J].BiochemBiophysResCommun,2015,459(3):475-480.doi:10.1016/j.bbrc.2015.02.047.

[14]CentuoriSM,MartinezJD.DifferentialregulationofEGFRMAPKsignalingbydeoxycholicacid(DCA)andursodeoxycholicacid(UDCA)incoloncancer[J].DigDisSci,2014,59(10):2367-2380.doi:10.1007/s10620-014-3190-7.

[15]StenmanLK,HolmaR,KorpelaR.High-fat-inducedintestinalpermeabilitydysfunctionassociatedwithalteredfecalbileacids[J].WorldJGastroenterol,2012,18(9):923-929.doi:10.3748/wjg.v18.i9.923.

[16]BarrasaJI,OlmoN,LizarbeMA,etal.Bileacidsinthecolon,fromhealthytocytotoxicmolecules[J].ToxicolInVitro,2013,27(2):964-977.doi:10.1016/j.tiv.2012.12.020.

[17]IslamKB,FukiyaS,HagioM,etal.Bileacidisahostfactorthatregulatesthecompositionofthececalmicrobiotainrats[J].Gastroenterology,2011,141(5):1773-1781.doi:10.1053/j.gastro.2011.07.046.

[18]KvietysPR,SpecianRD,GrishamMB,etal.Jejunalmucosalinjuryandrestitution:roleofhydrolyticproductsoffooddigestion[J].AmJPhysiol,1991,261(3Pt1):G384-391.

[19]MoreiraAP,TexeiraTF,FerreiraAB,etal.Influenceofahigh-fatdietongutmicrobiota,intestinalpermeabilityandmetabolicendotoxaemia[J].BrJNutr,2012,108(5):801-809.doi:10.1017/S0007114512001213.

[20]LamYY,HaCW,CampbellCR,etal.Increasedgutpermeabilityandmicrobiotachangeassociatewithmesentericfatinflammationandmetabolicdysfunctionindiet-inducedobesemice[J].PLoSOne,2012,7(3):e34233.doi:10.1371/journal.pone.0034233.

[21]HamiltonMK,BoudryG,LemayDG,etal.Changesinintestinalbarrierfunctionandgutmicrobiotainhigh-fatdietfedratsaredynamicandregiondependent[J].AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2015,308(10):G840-851.doi:10.1152/ajpgi.00029.2015.

[22]JohnsonAM,CostanzoA,GareauMG,etal.Highfatdietcausesdepletionofintestinaleosinophilsassociatedwithintestinalpermeability[J].PLoSOne,2015,10(4):e0122195.doi:10.1371/journal.pone.0122195.

[23]AndresSF,SantoroMA,MahAT,etal.Deletionofintestinalepithelialinsulinreceptorattenuateshigh-fatdiet-inducedelevationsincholesterolandstem,enteroendocrine,andPanethcellmRNAs[J].AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2015,308(2):G100-1011.doi:10.1152/ajpgi.00287.2014.

[24]WuJ,CaiQ,LiH,etal.CirculatingC-reactiveproteinandcolorectalcancerrisk:areportfromtheShanghaiMen'sHealthStudy[J].Carcinogenesis,2013,34(12):2799-2803.doi:10.1093/carcin/bgt288.

[25]ZhuQC,GaoRY,WuW,etal.Effectofahigh-fatdietindevelopmentofcolonicadenomainananimalmodel[J].WorldJGastroenterol,2014,20(25):8119-8129.doi:10.3748/wjg.v20.i25.8119.

[26]PietrzykL,TorresA,MaciejewskiR,etal.ObesityandObese-relatedChronicLow-gradeInflammationinPromotionofColorectalCancerDevelopment[J].AsianPacJCancerPrev,2015,16(10):4161-4168.

[27]TangFY,PaiMH,ChiangEP.Consumptionofhigh-fatdietinducestumorprogressionandepithelial-mesenchymaltransitionofcolorectalcancerinamousexenograftmode[lJ].JNutrBiochem,2012,23(10):1302-1313.doi:10.1016/j.jnutbio.2011.07.011.

[28]BellDS.Changesseeningutbacteriacontentanddistributionwithobesity:causationorassociation?[J].PostgradMed,2015,127(8):863-868.doi:10.1080/00325481.2015.1098519.

[29]KimKA,GuW,LeeIA,etal.Highfatdiet-inducedgutmicrobiotaexacerbatesinflammationandobesityinmiceviatheTLR4signalingpathway[J].PLoSOne,2012,7(10):e47713.doi:10.1371/journal.pone.0047713.

[30]Martinez-MedinaM,DenizotJ,DreuxN,etal.WesterndietinducesdysbiosiswithincreasedEcoliinCEABAC10mice,altershostbarrierfunctionfavouringAIECcolonisation[J].Gut,2014,63(1):116-124.doi:10.1136/gutjnl-2012-304119.