結直腸癌研究30年回顧和現狀

文章發表于：《實用腫瘤雜志》

作者：鄭樹，張蘇展，黃彥欽(浙江大學醫學院附屬第二醫院腫瘤研究所）

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【關鍵詞】結腸腫瘤/診斷; 直腸腫瘤/診斷; 結腸腫瘤/治療; 直腸腫瘤/治療; 普查; Lynch 綜合征; 精準醫學；

結直腸癌是我國常見癌癥之一。30年來，結直腸癌發病率年均上升3%～4%，但地區差異較大，如上海2012年發病率達56/10萬。從全局看，我國結直腸癌發病仍暫處非高發水平。世界衛生組織國家癌癥研究代表處(InternatinalAgencyforＲesearchonCancer，IAＲC)發表的Globocan2012估算中國大陸結直腸癌標化發病率為14.2/10萬，居世界第75位，標化病死率7.4/10萬，據世界第78位。然而我國結直腸癌發病率和死亡例數卻分別占全世界發病和死亡總例數的18.6%和20.1%，均居第1位。根據國家癌癥中心全國腫瘤登記數據報告，我國城市和農村地區結直腸癌發病率分別列所有惡性腫瘤的第3位及第5位，病死率分別居第4位和第5位。對比美國1975年－2000年間，全美結直腸癌發病率下降22.0%，病死率下降26.0%，主要歸結于開展人群結直腸癌篩查及減少高危因素的暴露，顯然人群篩查在結直腸癌現場防治中起主要作用�；仡櫸覈�30年結直腸癌防治歷程及現狀，可歸納為3個方面。

1 結直腸癌人群篩查及早期診斷

我國結直腸癌人群篩查起始于30余年前浙江省海寧縣(市)以15cm直腸鏡和直腸指檢為主要方法的直腸癌普查。目標人群為年齡≥30歲共85881人，找到直腸癌51例，腺瘤4076例。浙江大學腫瘤研究所將該次直腸癌普查中發現的4076例腺瘤作為高危人群進行長達20年的隨訪和結腸鏡復查，使篩查地區直腸癌發病率下降31.4%，病死率下降17.5%。1989年~1990年間，浙江省嘉善縣開展多項大規模結直腸癌流行病學調查，獲得我國結直腸癌高危因素，建立了數量化高危因素序貫篩查方案，即以高危因素問卷和免疫法大便隱血(fecalimmunochemicaltest，FIT)檢測為初篩，任一高危因素陽性者或大便隱血陽性者為高危人群進入結腸鏡檢查。該方案適合結直腸癌中低發病而人口眾多、醫療資源相對短缺的國情。目前數量化高危因素序貫篩查方案已在國內推廣開展。在國家衛計委領導下，目前已在全國13個省34個項目點開展篩查，覆蓋人群＞300萬。2014/2015年度，全國大腸癌早診早治項目點采用數量化高危因素序貫篩查方案完成40～74歲人群初篩42萬人，結腸鏡檢查39902人，發現進展期腺瘤及早期結直腸癌1883例，腸鏡檢出率5.1%。嘉善縣2007年－2009年開展人群結直腸癌篩查，其篩查區結直腸癌發病率已下降12.8%。海寧市、上海市、天津市和廣州市更是將結直腸癌人群篩查納入市級公共衛生項目。上海自2012年始至2014年12月共完成178萬人初篩，陽性者32.7萬人(陽性率18.4%)，其中接受結腸鏡檢查9.3萬人，檢出大腸癌2103例，其中早期癌占48.0%，檢出息肉18000例，效果極為顯著。

在結直腸癌早診早治技術方案方面，2012年中華醫學會消化病學會形成《中國大腸腫瘤篩查早診早治和綜合預防共識意見》［1］，該方案建議將篩查起始年齡由40歲提高至50歲。香港中文大學2013年聯合亞太及歐美地區相關領域專家討論結直腸癌早診篩查不同方式和方法的選擇，以投票方式提出《亞太地區結直腸癌篩查共識》。

2 結直腸癌基礎研究與精準醫療

結直腸癌的基礎研究始于30年前病理及生化學上與血吸蟲病關系的研究，但研究發現，血吸蟲病與結直腸癌相關性更多為促進作用而非病因［2］。進一步流行病學研究［3］初步明確我國結直腸癌高危因素包括環境及飲用水等外部因素及家族史等可遺傳因素。在此基礎上進一步展開機制性研究，包括不潔水中微囊藻毒素的作用機制以及復發腺瘤代謝酶單核苷酸多態性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)的研究。以系統生物學理念應用高通量分子生物學技術平臺和生物信息學方法，對結直腸癌的研究認為存在基因不穩定、微衛星不穩定及甲基化異常。近年來美國完成癌基因圖譜工作(TheCancerGenomeAtlas，TCGA)，為結直腸癌分子分型轉化應用到臨床診治及精準醫療提供基礎。我國也從分子水平對結直腸癌驅動基因進行大量研究工作，包括KＲAS、APC及p53等基因及其相應的信號通路，包括分子組學的研究，并結合臨床信息、隨訪結果，提出各種分子標志物，用于預測腫瘤發生、發展以及預后判斷。根據美國國家癌癥中心(NCI)主任HaroldVarmus的定義［4］，精準醫療是將個體疾病的遺傳信息和蛋白信息用于指導其診治或治療的預后。現將結直腸癌在精準醫療領域基礎研究方面主要熱點歸納如下。

2.1 結直腸癌遺傳預測的精準醫療

約有三分之一的結直腸癌具有家族史，但目前＞50%的遺傳性結直腸癌未找到相應的遺傳相關基因。Lynch綜合征研究至2010年前其診斷都是基于臨床表型和基因型。根據家族史表現診斷，如有錯配修復基因(mismatchrepair，MMＲ)胚系突變則歸為Lynch綜合征，無MMＲ突變者則歸為家族性結直腸癌X。家系的家族表型為家系中≥3例經病理診斷的結直腸癌患者，其中1例必須是另2例的直系親屬，至少累及連續2代人，≥1例年齡＜50歲，并排除家族性腺瘤性息肉病(familyadenomatouspolypsis，FAP)患者。1998年及2000年Yuan等［5］提出小家系中如何判斷是否為Lynch綜合征，對比符合AmsterdamI標準家系(n=29)及小家系疑似Lynch綜合征(n=34)的MMＲ基因突變者分別為31.0%及29.4%，兩者基因突變類型、突變分布、突變熱點均相似，證明在小家系中檢查MMＲ的意義與價值，為此擴大對有家系患者的隨訪預防干預。2014年美國NCCN指南［6］更認為初診年齡≤70歲者、＞70歲符合Bethesda標準者均應接受MMＲ基因免疫組織化學檢測或microsatelliteinstability(MSI)檢測以篩查Lynch綜合征，有助于家族性結直腸癌的預測與預防。進一步研究MMＲ突變者5-FU治療總獲益＜5.0%，故不建議常規進行輔助化療。家族性腺瘤性息肉病主要存在APC基因突變，包括Gardner綜合征、Turcot綜合征及衰減型家族性腺瘤性息肉病(attenuatedfamilyadenomatouspolypsis，AFAP)，并在FAP中APC基因突變位點不同臨床表現輕重程度不一樣。我國楊邵瑜等［7］對31個中國FAP患者家系作眼底增生性視網膜色素(congenitalhypertrophyofretinalepithelium，CHＲPE)檢查，45例患者檢出率91.0%，突變基因攜帶者檢出率為98.0%，這些基因突變檢測均有可能作為篩查家族性結直腸癌的技術，進而隨訪與預防。

2.2 轉移性結直腸癌的精準醫療

肝轉移是結直腸癌常見的致治療失敗的主要因素之一。約15%～20%結直腸癌第1次手術時已有發生肝轉移，術后2年后復發肝轉移約50%。隨著化療的發展，靶向藥物的發展應用于新輔助化療藥物的研發，新增伊立替康、卡培他濱、奧沙利鉑等分子靶向藥物。在結直腸癌肝轉移方面有長足的進步。然而目前靶向藥物如西妥昔單抗、貝伐單抗的應用效果更為突出，但KＲAS基因突變的狀況直接影響西妥昔單抗治療效果，在野生型者中效果顯著，而突變型則不能獲益，進一步發現NＲAS基因突變者出現相似結果。經化療包括靶向治療的肝轉移結直腸癌患者，平均總生存期可達3.6年，5年生存率可達40.0%，其中孤立性肝轉移5年生存率可達47.0%［8］。

2.3 精準醫療在臨床試驗中的策略

由于對結直腸腫瘤的分子表型逐漸清楚，最近腫瘤藥物臨床試驗也常常將獲得不同分子類型的腫瘤療效評價作為重要的研究目標，并提出針對分子分型的具體試驗方案。目前涉及分子分型的臨床試驗有2種方式，即Umbrellatrail和Baskettrail。Umbrellatrail為對同一腫瘤應用不同的臨床配對研究方案篩檢。Baskettrail為對同一生物標志，又稱MATCH(MolecularAnalysisforTherapyChoice)，應用到不同類型患者配對研究的方案，進而可發現哪種方案較適合或較好。在肺癌中已用Umbrellatrail開展研究，Baskettrail已計劃在3000例實體腫瘤包括淋巴瘤中篩查，目前已有35例患者進入20～25個生物標志物的選擇。

3  2015年結直腸癌治療新突破

3.1 結直腸癌篩查從研究走向常態化

美國結腸癌的發病率和病死率以每年約5.0%的速度下降，這得益于篩查。自2013年開始我國天津、上海、廣州等幾大城市，陸續開展對全人口覆蓋的結直腸癌篩查。通過這樣的方式相信一定能夠扭轉我國結直腸癌發病率和病死率持續上升的狀態。

3.2 結直腸癌精準治療的前提是制定更準確的分型

和乳腺癌精準治療比較，結直腸癌精準治療進展比較緩慢。2014年以后，精準治療被提出，突出熱點是結直腸癌分子分型，有5、6種分子分型方式。目前這幾種分子分型對治療的作用還未顯現。目前通用的AmericanJointCommitteeonCancer(AJCC)［9］關于非轉移性腫瘤的TNM分期無法準確評估患者的預后，最突出的問題是該分期將淋巴結陽性的患者一律歸入Ⅲ期。有研究［9］以美國Surveillance，Epidemiology，andＲesultsProgram(SEEＲ)數據庫及浙江大學醫學院附屬第二醫院隨訪25年的非轉移性腫瘤患者為基礎，提出T-Plus分期系統及Nomoscore分期系統，將部分淋巴結陽性患者歸入Ⅰ期和Ⅱ期，從而指導臨床醫師更準確地評估患者預后。各地方正在緊張地進行臨床驗證，相信不久就會得到結果。結直腸癌一定會獲得一個比病理分型、細胞或者臨床分型更準確、更能夠指導預后、指導治療的精準分型。只有在精準的分期分型指導下，結直腸癌才能進一步走向精準治療。

3.3 晚期結直腸癌治療提出新的分型方法

既往對晚期結直腸癌分型分為4型，2015年EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)提出新的分型方法［10］�；�于患者是否能夠耐受強烈治療為基礎，再考慮下一步治療策略。這傳遞了一個理念，將既往按疾病分型變革為按患者分型。疾病、患者雖然是一詞之差，卻體現了以人為本的理念。美國NationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)指南［11］曾經這樣分期分型，ESMO提出的分期分型實際上體現了向歐美靠攏的趨勢。在這種以人為本的趨勢下，晚期結直腸癌分型會得到更廣泛的應用。

3.4 結直腸癌手術治療腹腔鏡、機器人的應用

結直腸癌手術中腹腔鏡、機器人廣泛應用，2015年發表的COLOＲ臨床試驗［12］，證明結直腸癌腹腔鏡手術不輸于開腹手術，患者的預后及住院時間都有獲益。腹腔鏡治療得到廣大研究者的普遍認可。最近基于大數據的分析，顯示腹腔鏡治療與開腹手術比較，各個方面略遜一籌。醫務工作者和研究者需要正確看待這一研究結果，醫師掌握腹腔鏡手術有一定的學習曲線，當進行臨床試驗時，醫師的學習曲線被很好地控制，所有參與試驗的醫師都具有一定的技術水平。而大數據則無法控制醫師的技術水平，只要是腹腔鏡手術，不論醫師做過10例、20例、300例還是500例，大數據都沒辦法辨別，所以造成這2種研究的差異并不奇怪。當醫師技術水平過關，腹腔鏡手術治療結直腸癌優于傳統開腹手術。

3.5 結直腸癌免疫治療獲得新突破

既往結直腸癌免疫治療試驗都以失敗告終，2015年終于迎來曙光。最近報道［13］認為如果根據錯配修復基因，把結直腸癌分為有突變和沒有突變的結直腸癌之后，然后運用PD-1checkpoint阻斷劑繼續治療，結果發現，有突變的患者緩解率60%，而沒有突變的患者幾乎是0%。腫瘤內科治療很少有0%和60%如此大的差距。即便西妥昔單抗注射液(愛必妥)在聯合治療當中對突變的患者也是有療效的，只是療效非常低并沒有明顯超過單純化療，對KＲAS野生型結直腸癌的患者有效率也無法達到100%。這次入組PDL-1病例較少，只有二三十例。這一熱點一定會帶來免疫治療結直腸癌的突破。特別是分子分型上面，用分子分型來區別治療，一定會給免疫治療帶來更多的進步。我國結直腸癌研究從人群防治艱難開啟，30多年來曲折前行，但近年來發展迅速，在臨床、基礎和人群研究各方面取得顯著進展。然而，我國結直腸癌研究的原創性成果仍然偏少，在多數領域仍屬于跟跑者，結直腸癌研究工作者仍然任重而道遠。

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