結直腸癌常用治療方法的研究進展

文章發表于：《世界最新醫學信息文摘》

作者：套格蘇（內蒙古醫科大學），姜洪偉（內蒙古自治區人民醫院）

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【摘要】

結直腸癌是我國發病率較高的消化道惡性腫瘤之一。人們一直認為手術是結直腸癌最有效的治療方法，但單純的手術治療現已難以滿足癌癥患者長年存活的欲望。隨著對腫瘤生物學特性的深入了解, 手術聯合輔助放化療和生物靶向治療的療效在結直腸腫瘤治療中顯出了明顯的優勢, 使人們對結直腸腫瘤治療觀念發生了明顯的改變。該文就結直腸癌治療的現狀及展望加以綜述，以供參考。

【關鍵詞】結直腸癌；手術治療；放射治療；化學藥物治療；生物靶向治療；

在全世界范圍內，結直腸癌的發病率在男性排在肺癌、胃癌之后，女性則排在乳腺癌及子宮頸癌之后，均處于第三位；其中在西方發達國家中，結直腸癌列居第二位，而發展中國家的發病數在世界范圍內不及1/3。結直腸癌的發病率與飲食習慣，環境因素和遺傳易感性是密切相關的，現將其流行病學研究到了分子水平，在結直腸腫瘤防治方面也取得了突出的成果。然而，如何治療結直腸腫瘤一直是人們關注的

重中之重。

1 手術治療

1.1 開腹手術

開腹手術的手術時間雖短于腹腔鏡手術，但術中出血量大于腹腔鏡手術，術后離床活動、腸鳴音恢復、肛門排氣時間、住院時間均顯著長于腹腔鏡手術。

1.2 腹腔鏡手術

1.2.1 腹腔鏡手術治療結直腸癌的概念、可行性的研究、基本原則及優點

腹腔鏡手術是指在腹腔鏡下完成結直腸癌分離、高位血管切斷等主要步驟， 采用腹腔鏡下吻合或重建腸道，腹部切口明顯小于常規開腹手術。目前手術方式主要有腹腔鏡輔助手術、手輔助腹腔鏡手術、完全腹腔鏡手術、機器人輔助腹腔鏡結直腸手術以及腹腔鏡內鏡“雙鏡”聯合結直腸腫瘤手術等新技術。腹腔鏡結直腸癌手術適應證與開腹手術大致相同， 包括結直腸良性腫瘤，如絨毛狀腺瘤、平滑肌瘤、纖維瘤以及早中期未侵犯周圍組織臟器的結直腸癌的根治手術和晚期結直腸癌的姑息性手術等。禁忌證包括腹部廣泛的淋巴結轉移，清掃困難的中晚期惡性腫瘤；腫瘤體積巨大( 直徑>6cm）分離困難者或腹腔內嚴重感染者；有嚴重的心、肺、肝、腎等主要臟器的功能不全；全身情況經術前治療仍不能糾正者；患者不能耐受全麻及不能耐受較長時間的二氧化碳氣腹的患者；難以糾正的嚴重凝血功能障礙；但目前腹腔鏡手術的適應證已有很大的擴展。腹腔鏡手術亦要嚴格遵守惡性腫瘤的手術基本原則，包括[1]：(1) 與開腹手術的切除范圍等同：結腸切緣距離腫瘤至少10cm，直腸遠切端至少2cm，連同原發灶、腸系膜及區域淋巴結一并切除，直腸部位手術遵循全系膜切除術原則。(2) 無瘤操作原則: 在根治癌瘤的基礎上，盡可能保留功能，特別是肛門括約肌功能。(3) 腫瘤定位：由于腹腔鏡手術缺少手的觸覺，某些病灶不易發現，因此可用術前鋇灌腸、CT、術中腸鏡等定位。(4) 中轉開腹手術：當腹腔內有廣泛粘連，腫瘤巨大且廣泛轉移，局部解剖不清，難以徹底清分時，為了避免更嚴重并發癥發生，多需中轉開腹。(5) 標本取出時保護切口，防止腫瘤細胞的切口種植及復發(Port-siterecurrance，PSR)。與開腹手術比較，腹腔鏡手術的優點有很多，如腹壁切口小，且因腹腔鏡的放大作用，手術視野更為清晰開闊，不易損傷周圍組織器官，不僅減輕患者的術后疼痛，而且使術后切口愈合時間也明顯縮短。此外，患者的術后胃腸道功能恢復快，可避免長期腸外營會引起的弊端，腸粘連的發生率低。對機體免疫功能的影響也小于開腹手術。

1.2.2 腹腔鏡結直腸癌手術安全性研究及手術療效的評價

腹腔鏡結直腸癌手術對機體免疫功能的影響小于開腹手術，或者與開腹手術無顯著差異[2]。王樹彥[20] 等對結直腸癌的腹腔鏡手術與開腹手術的療效做了比較，腹腔鏡組與開放組各為32 例，其余3 例(1 例腹腔鏡下探查術，2 例中轉開腹) 獨立分析。兩組患者的性別、年齡、腫瘤位置及TNM 分期無統計學差異。在組織病理學方面，兩組無統計學差異。腹腔鏡組與開放組在手術時間、切口長度、術中輸血需要、止痛劑使用量、術后住院天數、術后腸道功能恢復情況等方面具有統計學差異。近來有研究證實，CO2 氣腹并不促進腫瘤生長和轉移[3]。15mmHg 的氣腹壓力對于成人來說是安全的。Lacy 等[4] 研究證實，腹腔鏡手術和開腹手術PSR 無統計學差異。規范的腹腔鏡技術不會增加切口復發率，不當的操作造成組織接觸污染而致腫瘤復發轉移[5]。Franklin[6] 等隨機對照研究了50 例腹腔鏡結直腸癌手術和開腹結直腸癌手術，兩者在淋巴結清掃術，切除腸段長度和上下切緣至腫瘤的距離等方面的差異均無顯著性。Lacy 等[4] 報道，腫瘤相關生存率腹腔鏡組顯著高于開腹組。Ⅰ期與Ⅱ期兩組沒有差別，但是Ⅲ期無論在無病生存期還是5 年生存期，腹腔鏡組均優于傳統開腹手術。Lujan 等[7] 對已經完成5 年隨訪的腹腔鏡手術和開腹手術的5 年生存率進行比較，顯示腹腔鏡結直腸癌手術比開腹手術的遠期生存率高，特別是Ⅲ期結直腸癌患者。

2 結直腸腫瘤的放射治療（放療）

術前放療的優點在于可消滅亞臨床病灶從而減少術中腫瘤種植，其晚期的毒副反應也較輕。術前腫瘤區血供較好，細胞內有豐富的氧合，腫瘤放射敏感性高，效果更佳。放療照射也可縮小腫瘤體積，使難以切除的局部晚期病灶進行根治性切除的可能性更大，同時增加低位直腸癌的保肛機會。術前放療的主要缺點是有可能對較早期( T1-2N0) 或轉移的患者過度治療。然而這一缺陷隨著影像技術的進步，將會不斷減小，高清晰影像技術可更精確的篩選對適合術前放療的患者，減少過度治療[22]。為了檢測結直腸癌放療前存活蛋白表達與放療敏感性的關系，李娟[25] 等對104 例未行手術治療的結直腸癌患者實施放療，并檢測放療前后存活蛋白表達水平，分析存活蛋白與臨床病理特征及放療療效相關性。結果顯示：放療前和放療后，不同年齡、性別、組織學類型、Duck分期的結直腸癌患者存活蛋白陽性表達率的比較，差異均無統計學意義；腫瘤直徑<5cm 的存活蛋白陽性率高于≥ 5cm者，結腸部位的陽性率高于直腸部位者，浸潤程度突破肌層的陽性率高于肌層以下者，差異均有統計學意義；隨著放療前存活蛋白陽性表達強度的增強，結直腸癌放療效果越差。李娟[21] 等得出了這樣的結論：存活蛋白可能在結直腸癌的發生、發展中起重要作用，可作為預測結直腸預后及結直腸癌是否需要輔助放療或改進放療方法的指標。

3 化學藥物治療（化療）

3.1 術后輔助化療

歐洲進行的MOSAIC 試驗共入組2248 例Ⅱ期和Ⅲ期結腸癌患者，分別采用輸注亞葉酸鈣 (LV) 和5-FU 雙周方案或LV 或5-FU 聯合奧沙利鉑進行12 個周期共6 個月的輔助化療，結果表明，聯合奧沙利鉑后顯著延長了患者的無病生存率[9] 。臨床上普遍采用FOLFOX4( 奧沙利鉑- 亞葉酸鈣-氟尿嘧啶) 方案，該方案是結直腸癌標準輔助化療方案。目前比較合理的、能被廣泛接受的臨床標準是由美國ASCO 及NCCN 提出的，對于T4 病灶、伴有穿孔或梗阻、神經血管浸潤或淋巴結清除（送檢)<12 枚[8] 者，ASCO 及NCCN 均推薦給予術后輔助化療 。國內外對結直腸癌術后輔助化療適應癥以達成一致：Ⅲ期結腸癌（T3-4N1-2M0）是術后輔助化療的主要和絕對適應癥，Ⅱ期結直腸癌術后輔助化療并不能給患者帶來生存獲益，但易于復發轉移的“高危Ⅱ期”也已被納入適應癥。Ⅰ期結直腸癌無需輔助化療，多項研究結果顯示，輔助化療應在術后患者體力恢復后( ≤ 8 周) 進行，且化療周期至少6 個月。

3.2 新輔助化療

新輔助化療是近10 年來提出的一種新的治療方法，是指在惡性腫瘤進行局部治療（手術或放療) 之前給予的化療。目的是減小腫瘤的體積，提高手術的根治性切除率，使腫瘤活力明顯降低，不易播散入血轉移，還能夠抑制或消滅微臨床或亞臨床小轉移灶[10] 從而降低術后轉移發生率。手術后原發病灶的血管供應改變，且瘢痕的影響使術后放療不能在原腫瘤區域內達到有效濃度，因此可用新輔助化療來降低術后局部復發率[13] 。此外國內外學者一致認同新輔助化療可幫助術后選擇有效的化療方案評價預后，如某些化療藥物術前應用后效果不佳時術后應放棄原化療方案。對于新輔助化療的藥物選擇，5-FU 的療效是早已認可的，加用四氫葉酸（CF）可使其療效提高，而第3 代鉑類抗癌藥奧沙利鉑對結直腸癌的療效明顯；國內多中心Ⅱ - Ⅲ期臨床結果提示奧沙利鉑+5-FU+CF 的療效為34％左右，建議將其作為一線化療方案的選擇[11 ]。總而言之，新輔助化療在結直腸癌的治療中，使腫瘤分期得以降期，不同程度的縮小了腫瘤體積，減少局部復發，對中晚期結直腸癌有積極意義[12]。

4 結直腸腫瘤的生物治療

生物治療作為繼手術、放療、化療后的一種新型治療模式，對于提高腫瘤治愈率，減少患者的復發率，改善患者生活質量和延長壽命方面起到了非常重要的重要的作用。生物治療主要包括免疫治療、分子靶向治療、基因治療等。它通過IL-12 家族細胞因子、miRNAs、Toll 樣受體、腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體、樹突狀細胞、細胞因子誘導的殺傷細胞等作用靶標的相關機制，激發或調動機體免疫功能，發揮抗腫瘤作用[14]。

4.1 免疫治療

免疫治療包括免疫基因治療、過繼性細胞治療、細胞因子治療等三個方面。免疫基因治療是將與免疫有關的細胞因子基因用分子生物學的方法轉導入腫瘤或其他免疫效應細胞，通過增強機體的抗腫瘤免疫功能而達到治療腫瘤的目的。過繼性細胞治療是通過獲取患者自身免疫細胞，在某些細胞因子的誘導下，體外擴增出具有高度抗腫瘤活性的免疫效應細胞，并回輸入患者體內達到直接殺死腫瘤細胞的目的。細胞因子是一類由活化的免疫細胞分泌的，能調節細胞功能的小分子多肽。樹突細胞是細胞免疫的主要參與者，可以有效攝取抗原，其中成熟的樹突細胞具有很強的遷徙能力，能夠激活T 細胞，啟動人體細胞的自身免疫應答[15]。Wang 等[16] 經研究發現，提取患者的抗腫瘤抗原或抗原多肽，與樹突細胞在體外一起培養，并發生致敏DC 后再回輸到患者身體內，此過程誘發機體對腫瘤的細胞免疫應答殺傷反應，實現治療腫瘤的目的。經研究發現，術后化療聯合細胞免疫治療后患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T 淋巴細胞亞群比例較治療前增加，且高于單純術后化療的患者。術后化療聯合細胞免疫治療組患者的治療有效率也高于單純術后化療的患者，證實術后化療聯合細胞免疫治療可獲得較單純術后化療更為滿意的治療效果，這可能是因為結腸癌患者的 Dc 免疫治療可明顯提高患者免疫功能和腫瘤清除效果所致[17]。

4.2 分子靶向治療

分子靶向治療是指使用單克隆抗體、小分子化合物、多肽等物質特異性干預和調節腫瘤細胞生物學行為的信號通路，從而抑制腫瘤的發展。不僅能“殺滅腫瘤”，而且能誘導腫瘤細胞向正常細胞分化而“治愈腫瘤”，或通過抑制癌基因信號、延緩腫瘤腫瘤發展而使患者“帶瘤生存”，在將來有可能將惡性腫瘤轉化成類似慢阻肺的慢性病[18]。在對晚期結直腸癌患者的治療中分子靶向治療藥物近年來發揮了重要作用，因此結直腸癌的靶向治療已經成為臨床研究的熱點。分子靶向治療的代表藥物主要有西妥昔單抗和貝伐單抗等。該技術的實施首先需要通過熒光原位雜交和免疫組化等技術尋找正確分子靶標，選擇合適的靶向藥物，可采用單純生物治療、生物化化療等方式進行。在這兩類藥物中，一類是以血管內皮生長因子為作用靶點，是通過抑制腫瘤血管的新生來抑制腫瘤的生長的貝伐單抗；另一類是以表皮生長因子受體為作用靶點的西妥昔單抗等藥物，是通過與腫瘤細胞表面的表皮生長因子受體特異性結合來競爭性阻斷其與其他配體的結合來達到抑制腫瘤生長的目的。賽福丁[19] 等選擇了轉移性結腸癌患者50 例，隨機分為觀察組和對照組，每組各25 例。對照組采用FOLFOX-6 化療方案，觀察組采用貝伐珠單抗聯合FOLFOX-6 化療方案治療。對兩組患者治療后的近期療效、不良反應及生存率進行比較。結果觀察組患者的臨床獲益率明顯高于對照組，具有顯著性差異。觀察組患者白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐及腹瀉發生率與對照組比較，無顯著性差異。觀察組患者6 個月生存率和1年生存率均明顯高于對照組，具有顯著性差異。FOLFOX-6化療方案聯合貝伐單抗靶向治療轉移性結腸癌，可明顯提高近期療效和患者生存率，值得臨床推廣與應用。

4.3 基因治療

基因治療主要是指利用細胞工程技術，通過某種方法在體外培養人的正常基因，后再導入人體靶細胞內，激活特異性的腫瘤細胞免疫應答來消滅逃避免疫系統監視的腫瘤細胞，以發揮治療腫瘤的作用。目前對結直腸癌的基因治療方法主要有免疫基因治療、抑癌基因治療、原癌基因治療以及多基因聯合治療等。基因的深入研究和廣泛應用將為腫瘤的診斷、治療、預后判斷及預防提供有效的方法和手段。這些方法和手段將具有巨大的應用價值，將為人類戰勝腫瘤奠定基礎。

5 結論

結直腸癌的發病率呈逐年上升趨勢，其發生、發展是一個多因素、多階段、涉及到多種基因改變的復雜的過程。任何一種治療方法的療效均存在個體差異。應根據腫瘤分期及患者身體耐受情況，權衡利弊，選擇適當的治療方案。如何去避免或克服上述治療方案帶來的弊端，有待于學者們進一步研究與探索。

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