潰瘍性結腸炎的研究進展

文章發表于：《醫藥研究》

作者：丁棟、李佳妮、齊冉、陸源、楊勇(中國藥科大學藥物科學研究院)

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【摘要】

潰瘍性結腸炎是一種由免疫反應介導的慢性易復發的炎癥腸病。最新研究表明多種基因異常導致Ｔ細胞對一系列腸道共生菌產生異常免疫反應，進而損傷腸黏膜是其主要病因。多種環境因素能瞬時破壞黏膜屏障，與基因異常共同作用，擾亂免疫反應或者腸道菌群，導致了潰瘍性結腸炎的異質性。潰瘍性結腸炎的異質性決定了其診斷的復雜性。目前的診斷主要依賴臨床評估，內窺鏡檢測，組織學和生物學相結合的方法。治療藥物主要包括氨基水楊酸鹽，免疫抑制劑和生物學抗體等。本文總結了潰瘍性結腸炎的研究現狀及進展，為結腸炎預防、診斷、治療以及新藥研發提供了新的策略。

【關鍵詞】潰瘍性結腸炎；分類；發病機制；診斷；

潰瘍性結腸炎是兩種常見炎性腸疾病(ＩＢＤ)中的一種。潰瘍性結腸炎發生時，腸道免疫系統的平衡被破壞，并具有極高的復發可能。該病發病的高峰是在15~25歲，臨床上診斷主要通過內窺鏡和組織學手段[1]。潰瘍性結腸炎是一種慢性炎癥疾病，特點表現為直腸與結腸中的連續黏膜潰瘍，起始于直腸，不同程度地擴展，最長可以蔓延到盲腸[2]。其病因至今仍未確定，普遍認為是受到了環境、遺傳和微生物等因素的影響，并且也有研究認為其符合太陽耀斑的活動規律[3]。多重因素導致了近些年該病的高發，2009年在美國大概有593000例潰瘍性結腸炎患者，而在歐洲，每10萬人中就有21~2４6人受到該病的影響。４％~9％的患者在確診的第一年就需要進行結直腸切除手術，而伴隨之的是1％的手術風險[４]。潰瘍性結腸炎作為慢性疾病，不僅提高了直接的醫療成本，同時也嚴重影響了人們的生活質量。

1 分類和流行病學

潰瘍性結腸炎可以根據疾病的范圍和嚴重程度進行分類。使用最廣泛的分類方法是蒙特利爾疾病程度分類，它將潰瘍性結腸炎分為直腸炎(Ｅ1，限于直腸)、左位結腸炎(Ｅ2，包含遠端結腸左曲)和廣泛結腸炎(Ｅ3，包含近端結腸左曲)[5]。Ｔｒｕｅｌｏｖｅ－Ｗｉｔｔｓ標準是根據疾病的嚴重程度對潰瘍性結腸炎進行分類的，它包含了糞便頻率、系統性癥狀/體征/毒性的出現和便血，根據這些因素來對疾病評級，這些標準同時也被美國胃腸病學會的指導方針所使用。梅奧評分主要使用于臨床研究中，包括醫生的總體評價，糞便頻率，直腸出血和內窺鏡觀察得分。簡單的臨床結腸炎活動指數是從更復雜的Ｐｏｗｅｌｌ－Ｔｕｃｋ指數發展而來，主要強調各指標的頻率和出血[６]。

人們行為習慣的改變是導致結腸炎高發的罪魁禍首，流行病學證據顯示，慢性炎癥疾病和寄生蟲的減少，抗生素的使用，接種疫苗以及食物水源、居住環境衛生狀況存在著密切的聯系[7]。這些發現為微生物是人出生后免疫系統發展的基礎這個衛生假說提供了事實依據。流行病學研究發現，微生物的缺失普遍存在于人受損的免疫馴化中，并且傾向于產生免疫介導的疾病。在臨床發現以及相關實驗研究的基礎上，科學家提出了結腸炎發病的一個模式:一個平衡的腸道菌群促使腸道幼稚的樹突狀細胞分化成耐受的樹突狀細胞，同時產生調節性Ｔ細胞以及免疫穩態的建立。相反，如果幼稚的樹突狀細胞被暴露在更多樣化的微生物群，過敏源，病原體或外源性物質，那么它將分化成免疫原性的樹突狀細胞，導致效應Ｔ細胞的產生以及之后的炎癥[8]。

2 發病機制

2.1遺傳學因素

通過基于單核苷酸多態性與候選基因通路的研究和基于轉基因以及基因敲除技術的老鼠實驗性結腸炎的研究，人們對于潰瘍性結腸炎遺傳學的認識取得了長遠進步。在這兩個獨立的系統研究結論中獲得的重疊的結果，找到了幾種候選的基因，這些基因共同地調節幾個重要的生物功能，包括免疫調節，黏膜屏障的完整，微生物的清除和內穩態。首先第一個基因是ＤＬＧ5，具有2個單體，能夠編碼維持腸上皮完整性支架蛋白，與潰瘍性結腸炎的產生有著密切聯[9]。與肉堿/有機陽離子轉運體1(ＯＣＴＮ1)和肉堿/有機陽離子轉運體2(ＯＣＴＮ2)變異體一樣，ＤＬＧ5中113位Ｇ到Ａ的轉變是結腸炎發生的很重要原因。多藥耐藥性基因1(ＭＤＲ1)編碼調節藥物運輸的Ｐ－糖蛋白(Ｐ－ｇｐ)170，該蛋白生物學功能是分子進出細胞膜的一種翻轉酶。而在動物實驗中，敲除ＭＤＲ1基因的小鼠容易產生結腸炎[10]。骨髓轉移實驗發現上皮細胞或者間葉細胞在ＭＤＲ1基因介導的結腸炎發生機制起著主要作用。過氧化物酶體增殖物激活受體－γ(ＰＰＡＲ－γ)是一個核受體，它能夠抑制核轉錄因子－κＢ(ＮＦ－κＢ)的激活，在潰瘍性結腸炎患者體內其表達是降低的。除了潛在的預防腸道炎癥的作用，使用ＰＰＡＲ－γ配體對于人潰瘍性結腸炎和小鼠實驗性結腸炎都具有有效的治療作用。其他一些研究發現ＮＬＲＰ3炎癥小體也參與了結腸炎的病程[11]。

2.2免疫反應

潰瘍性結腸炎和克羅恩病患者都具有激活的先天性免疫反應(巨噬細胞，中性粒細胞)和獲得性免疫反應(Ｔ細胞、Ｂ細胞)，并且失去了對腸道共生菌的耐受。在正常宿主中，調節性Ｔ細胞，Ｂ淋巴細胞，ＮＫ細胞和樹突細胞通過分泌轉化生長因子(ＴＧＦ－β)、白細胞素－10(ＩＬ－10)、干擾素－α/β(ＩＦＮ－α/β)和前列腺素Ｊ2來調節耐受。抗體中和反應研究發現腫瘤壞死因子(ＴＮＦ)和ＩＬ－12ｐ４0參與了克羅恩病發病而Ｔ細胞消融療法能有效治療潰瘍性結腸炎[12]。

在潰瘍性結腸炎中，板固有層巨噬細胞和樹突細胞在絕對數量上是增加的并具有活性表型，促炎細胞因子和趨化因子是增加的，同時黏附分子和共刺激分子的表達也是升高的。黏附分子如細胞間黏附分子－1(ＩＣＡＭ－1)等，對于單核細胞和多形核白細胞外滲到炎癥部位是必不可少的，另外其能夠介導趨化因子的產生來調節免疫細胞的遷移[13]。促炎因子首先由遷移的單核細胞和多形核白細胞產生，定居的巨噬細胞由于缺少細菌識別受體(比如ＴＬＲ和ＣＤ1４)不能對細菌做出反應。這些模式識別受體選擇性地綁定到細菌的配體上，通過ＮＦ－κＢ啟動下游信號通路。激活的ＮＦ－κＢ刺激大量結腸炎癥相關分子的表達，這些分子參與炎癥應答，包括ＩＬ－1β、ＴＮＦ、ＩＬ－６、ＩＬ－8和其他一些趨化因子，ＩＣＡＭ－1等黏附分子，以及ＣＤ４0、ＣＤ80、ＣＤ86等共刺激因子[1４]。選擇性地抑制這些細胞因子能減輕結腸炎癥。和先天性免疫不同的是，獲得性免疫在ＩＢＤ不同形式中，機制是不一樣的。Ｔ細胞反應在潰瘍性結腸炎中就比較難以描述，通常認為該病包含一個ＴＨ2反應，在ＴＨ2反應中ＩＬ－４、ＩＬ－5的濃度是增加的，但在潰瘍性結腸炎組織中，它們的濃度卻是多變的。Ｆｕｓｓ和他的同事研究發現，潰瘍性結腸炎具有一個自然殺傷(ＮＫ)細胞通過分泌ＩＬ－13介導的非典型的ＴＨ2反應[15]，這一發現就解釋了之前研究結論的差異，但在被接受之前還要進行確認，如果是正確的，那么阻斷ＩＬ－13將為潰瘍性結腸炎的治療提供新思路。

2.3 環境誘因

在潰瘍性結腸炎發病過程中，環境因素也起到非常重要的作用。這些因素包括吸煙，飲食，抗生素和非甾體類抗炎藥的使用，應激和感染。這些因素如何引起結腸炎發生或者復發的機制還不清楚，廣的來講，這些因素主要是改變了黏膜屏障的完整性，免疫應答或者腸腔內的微環境，最終影響炎癥敏感性[1６]。感染和非甾體類抗炎藥能暫時性啟動非特異性炎癥，破壞黏膜屏障并激活先天性免疫反應，這些事件在易感宿主體內導致共生細菌抗原和佐劑的吸收增加，刺激持續性的Ｔ細胞介導的腸炎的產生。比如在ＩＬ－10－/－小鼠體內誘導慢性結腸炎，需要給小鼠口服非甾體類抗炎藥吡羅昔康2個星期[17]。雖然我們總認為飲食和壓力會誘發結腸炎，但具體如何引起的卻不知道。食品添加劑鐵和鋁等具有配體活性，并且能刺激細菌毒性。而壓力能夠改變黏膜滲透率，黏膜血流量，上皮電解質和水的分泌以及細胞因子和神經肽的分泌。吸煙或許被認為是結腸炎發病的最重要的環境因素，但是它對于潰瘍性結腸炎和克羅恩病相反的作用確是難以解釋的。尼古丁、一氧化碳和低氧被認為是吸煙對結腸炎作用的調節因素[18]。

2.４微生物影響

胃腸道是身體里最大的微生物群落聚集地，基因組學研究發現大量的微生物基因能夠有效地影響宿主基因的表達[19]。早期的環境因素，包括分娩方式、牛奶、食物和衛生狀況等都會影響兒童腸道菌群的形成。早期腸道菌群的分布對于免疫系統的發展成熟是至關重要的，目的是建立耐受和保護性免疫的共生關系。在潰瘍性結腸炎中，對于微生物抗原的高免疫反應性是一直以來被公認的。在臨床水平，結腸炎的復發基于術后黏膜暴露于腸道內容物中，在微生物水平，不管是定性還是定量，異常的腸道微生物群都是存在的[20]。在潰瘍性結腸炎患者體內，擬桿菌和變形菌的數量是增加的，厚壁菌和菌類多樣性是減少的。對于病原相關分子模式(ＭＡＰＭｓ)有缺陷的急性炎癥反應，會導致抗原物質清除受損，觸發一個補償性的適應性免疫反應，最終產生慢性炎癥。內質網應激介導的未折疊蛋白反應也會導致類似的事件發生，研究表明，內質網應激可能是通過候選基因ＸＢＰ1的ＯＲＭＤＬ3位點在結腸炎中發揮作用的[21]。一個很主要的疑問是結腸炎相關的這樣一種生態失調是主要現象還是次要現象，支持第一種觀點的證據表明微生物群受宿主的基因型影響[22]。支持第二種觀點的大量臨床和實驗數據顯示，感染、抗生素、藥物和食物可以誘導生態失調。即使是炎癥本身也能擾亂腸道微生物群，促進優生菌生長[23]。更根本的問題是是否生態失調單獨就能誘導結腸炎，或者結合環境因素以及免疫異常就能誘導結腸炎。分娩方式能夠嚴重影響腸道菌群，但并沒有從本質上影響患結腸炎癥的風險，這表明腸道菌群單獨的改變可能并不足以引起結腸炎。

3 診斷

炎性腸疾病的特點多樣性，給它的診斷帶來了一定挑戰，對于它的檢查沒有黃金準則，主要依賴于多學科聯合檢查，以臨床評估為基礎，結合內窺鏡、組織學、放射學以及生物化學檢測[2４]。

潰瘍性結腸炎的臨床癥狀主要基于炎癥范圍，嚴重程度以及發病的位置。此外二重感染或者正接受的治療方式也會改變臨床表現。潰瘍性結腸炎最主要的癥狀就是便血，這一現象在95％的患者中都可見。直腸有緊迫下墜感以及偶爾的嚴重便秘說明是直腸炎，慢性腹瀉伴隨著夜間排便和腹絞痛代表是左位結腸炎或者廣泛結腸炎[25]。

回腸－結腸鏡檢作為結腸炎患者診斷方法已經有很長時間了，典型的潰瘍性結腸炎具有一些特有的內窺檢查的疾病特點，這些特點至少能夠在四分之三的病例中提高診斷率。典型的潰瘍性結腸炎從近端直腸到回盲瓣具有持續的彌漫的炎癥。潰瘍性結腸炎內窺鏡檢查的發現包括顆粒度(砂紙狀的黏膜表面)、脆性(輕微觸摸易出血)、糜爛以及彌漫性炎癥背景下的表面小面積潰瘍[2６]。這些特點極大地降低了醫生的誤診率。

組織學需提取至少2個樣本的分別5個腸道位點的檢測，這些位點分布于直腸和結腸，這是診斷和確定疾病子分類的必要的準則。對潰瘍性結腸炎患者的組織學檢測可以發現一些明顯特點，比如潘式細胞在末端結腸化生，黏蛋白損耗多，嚴重的細胞浸潤，腸隱窩扭曲萎縮和表面侵蝕等[27]。

生物學標志物在結腸炎癥中的作用包括支持做出診斷，預測患者的進一步發展，測定疾病活動指數、風險分級和對治療反應的預期。Ｃ反應蛋白是肝臟應對各種炎癥狀態而產生的急性的血清標志物，在潰瘍性結腸炎中，Ｃ反應蛋白的范圍為5~200ｍｇＬ－1，受疾病嚴重程度和范圍影響[28]。糞便中的蛋白質和從黏膜泄露白細胞及相關產物都反映了嚴重的黏膜細胞浸潤。在結腸炎疾病中，銦標記的白細胞、鈣網蛋白、乳鐵蛋白、中性粒細胞(ＰＭＮ)－彈性酶、新蝶呤和Ｓ110Ａ12蛋白已被用于排除功能障礙，評估腸道黏膜炎癥的存在、范圍和嚴重程度和監測治療反應[29]。

4 藥物治療

４.1輕度潰瘍性結腸炎

美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶和巴柳氮等氨基酸水楊酸鹽類藥物是目前治療輕度潰瘍性結腸炎的主要藥物。最近的研究發現局部和口服相結合使用氨基酸水楊酸比單獨的口服治療效果要好，并且局部使用氨基酸水楊酸對左位結腸炎具有重要的緩解作用[30]。

布地奈德能有效地緩解輕度潰瘍性結腸炎，并且它比全身性糖皮質激素具有更小的副作用[31]。這個治療選擇或許可以用來限制皮質類固醇在潰瘍性結腸炎患者中的使用，然而，它在潰瘍性結腸炎長期管理以及治療超過8周等情況中的作用還在進一步研究。當氨基酸水楊酸類藥物在患者體內失效時，它也許可以成為很好的替代藥，并且避免了全身性糖皮質激素的使用。

４.2 重度潰瘍性結腸炎

對于重度潰瘍性結腸炎，皮質類固醇通常是必要的緩解癥狀的藥物，但不能用于維持治療，因此節制激素療法成為主要的治療手段。

硫唑嘌呤和6－巰基嘌呤能夠治療潰瘍性結腸炎已有研究表明[32]，該研究發現，盡管硫唑嘌呤在潰瘍性結腸炎隨機對照實驗中效果并不好，但有４個實驗對象是好于安慰劑組的。另一個隨機對照實驗同時使用硫唑嘌呤和美沙拉嗪，結果發現，在內窺鏡檢測和臨床癥狀緩解方面，硫唑嘌呤都要優于美沙拉嗪。雖然甲氨蝶呤口服給藥在潰瘍性結腸炎中并沒有取得很好的療效，但也促使了腸道外甲氨蝶呤給藥的研究。美國的ＭＥＲＩＴ－ＵＣ實驗和歐洲的ＭＥＴＥＯＲ實驗，兩個實驗都致力于評估甲氨蝶呤作為非激素療法對于潰瘍性結腸炎療效。

ＴＮＦ抗體能夠綁定循環的ＴＮＦ－α，并且阻止它綁定到細胞膜受體上。英利昔單抗是一個嵌合的ＩｇＧ1單克隆抗體，是第一個用于治療ＩＢＤ的生物制劑，通過減少手術的必要性改變了潰瘍性結腸炎治療的方式[33]。阿達木單抗是一個完整的免疫球蛋白Ｇ1(ＩｇＧ1)人源抗體，同樣可以綁定到游離的ＴＮＦ－α，作為美國食品藥品監督管理局(ＦＤＡ)批準的治療結腸炎的藥物用于誘導和維持炎癥的緩解。ＵＣＳＵＣＣＥＳＳ實驗發現聯合使用免疫抑制劑(硫唑嘌呤)和生物制劑(英利昔單抗)對于結腸炎的效果要優于它們中任何一個單用[3４]。研究人員在對免疫抑制劑，皮質類固醇和ＴＮＦ抗體都耐受的潰瘍性結腸炎患者體內發現了一種淋巴細胞糖蛋白ａ４β7，它能夠阻斷腸道血管中淋巴細胞的轉運。而維多珠抗體是一個人源化抗ａ４β7的抗體，實驗結果表明維多珠抗體能有效地緩解重度潰瘍性結腸炎[35]。

5 小結與展望

潰瘍性結腸炎是最常見的炎性腸疾病之一，是一種慢性炎癥，復發率高。對于潰瘍性結腸炎發病機制的研究已經取得了實質性的進展，潰瘍性結腸炎是一種異質性疾病，異質性表現在遺傳、表型、免疫、細菌和治療水平。而潰瘍性結腸炎對于各種治療方法可能存在的獨一無二的反應也解釋了臨床上為何找不到一種通用的治療手段，同時也揭示了存在某種特定亞型能被治愈的可能。研究表明潰瘍性結腸炎的機制主要涉及遺傳、免疫、微生物和環境等因素，而當下結腸炎癥患者增多很可能是由于未能減少非特異炎癥發生，這些特異性的炎癥又是由嚴重的自限性的感染或者非甾體類抗炎藥的使用導致的。潰瘍性結腸炎特點豐富的原因導致了其診斷方式的多樣性，目前主要使用臨床評估，內窺鏡檢測，組織學和生物學相結合的方法對患者進行確診。輕度潰瘍性結腸炎主要使用氨基水楊酸鹽類藥物治療，而重度潰瘍性結腸炎則需用到免疫抑制劑與生物學抗體等。總之，對潰瘍性結腸炎發病機制的還需進一步研究，為腸炎病的預防治療提供新策略，為腸炎病的診斷治療提供新的方法仍是今后很長一段時間內科研工作者們的努力方向。

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