內鏡治療在克羅恩病中的應用—治療原則、準備、技術

文章發表于：《醫學新知雜志》

作者：高欣、 陳敏（武漢大學中南醫院）

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【關鍵詞】內鏡治療；克羅恩病；狹窄；

狹窄、瘺管是克羅恩病的常見并發癥。根據蒙特利爾分型可以將克羅恩病分為炎癥型（B1），狹窄型（B2）及穿透型（B3）三種病型［1］。一項流行病學研究顯示，克羅恩病患者診斷時，81%的患者為炎癥型，5%為狹窄型，14%為瘺管型［2］。然而隨著疾病進展，大多數CD患者最終會出現狹窄或（和）瘺管。據報道，CD患者在診斷5年后出現瘺管或狹窄的幾率為34%~52%，在診斷10年后為40%~70%［2~4］。

治療CD狹窄的常見治療方法包括藥物治療、內鏡治療及外科手術治療。能夠治療CD狹窄的藥物包括抗生素、免疫抑制劑和生物制劑，但藥物治療有一定的局限性，僅對炎癥性狹窄有效，對纖維性狹窄療效不佳［5］。大多數已發表的有關抗腫瘤壞死因子（TNF）等生物制劑的大型隨機對照試驗中，都只納入了炎癥性患者，而以狹窄或瘺管為主的患者均被排除在外［6~10］，這正是因為生物制劑對纖維性狹窄療效欠佳。盡管外科手術，包括狹窄腸段切除術和狹窄成形術等，治療狹窄效果好，但手術治療術后并發癥多且狹窄容易復發［11，12］。

在過去十年中，CD狹窄及瘺管的內鏡治療逐漸興起，它比藥物治療更有效，比外科手術創傷性小。本文將根據文獻報道的研究資料并結合美國克利夫蘭醫院炎癥性腸病內鏡治療中心的經驗，討論CD相關狹窄及瘺管內鏡下治療的原則、準備、技術及并發癥處理。

1治療原則

要了解CD并發癥內鏡治療的適應證、選擇合適的患者進行內鏡治療，必須了解CD相關狹窄及瘺管形成的機制。內鏡治療的方式選擇及成功與否取決于患者的一般情況、狹窄/瘺管的性質、腸道的解剖結構（既往有過手術史）、可使用的內鏡治療器械及內鏡操作者的訓練、經驗和團隊協作能力。

CD病變呈進行式發展，遵循“從炎癥到狹窄，從狹窄到瘺管”的發展模式，也就是說“沒有炎癥就沒有狹窄，沒有狹窄就沒有瘺管，沒有瘺管就沒有膿腫”［1，13］。對于CD患者而言，一旦CD診斷明確，在疾病早期就應該積極治療，以阻斷疾病進展，在出現狹窄或瘺管等并發癥后，藥物治療往往效果不佳，通常需要內鏡或手術治療。

1.1狹窄的形成

狹窄指腸腔管徑的縮小，伴或不伴近端腸管的擴張。狹窄可分為炎性、纖維性及混合性狹窄三種類型。不同類型的狹窄產生的機制不同：炎性狹窄是由于腸壁充血水腫和腸壁增厚所導致；而纖維性狹窄是慢性炎癥長期反復刺激，纖維生成過多的結果。

狹窄的形成有多種原因，除CD外還包括藥物（如NSAID藥物［14］，氯化鉀片劑［15］），手術后吻合口的缺血［16］，以及使用藥物特別是使用抗腫瘤壞死因子α單抗治療腸炎后粘膜的快速愈合。

1.2瘺管的形成

CD患者常見的瘺管包括腸道皮膚瘺，腸道陰道瘺，腸道膀胱瘺和腸腸瘺。CD相關瘺管的形成機制尚不明確，常認為瘺管的形成與腸道狹窄有關。這一理論可以從文獻中找到多種證據支持：許多研究發現瘺管型CD患者均合并狹窄［17~21］。Jur-gen等［19］報道，86%（126/145）狹窄型CD患者合并瘺管，他們還發現狹窄是瘺管形成的危險因素。另一項研究發現27名瘺管型CD患者全部合并狹窄，其中11名（41%）患者的瘺管與狹窄出現在同一部位，16名（56%）患者的瘺管出現在腸管鄰近的近端腸段［20］。這些研究說明瘺管的形成和狹窄有內在聯系。狹窄形成后，由于狹窄近端腸腔內壓力增高，導致腸壁沿著最薄弱的位置發生穿透，形成瘺管。有研究發現，瘺管通常出現在固有肌層血管周圍，正是因為固有肌層血管周圍是腸壁最薄弱的位置。瘺管形成后，糞便從瘺口流出，瘺口周圍組織受糞便的持續污染，最終導致膿腫形成。

瘺管形成的原因有很多，除CD外還可能與其他因素有關，如艾滋病病毒感染、腸道手術、輻射和創傷等［22］。

1.3內鏡治療的目標

CD相關狹窄及瘺管內鏡下的治療目標包括：①緩解或改善由狹窄或瘺管引起的癥狀；②減少因狹窄或瘺管導致的并發癥，如膿腫；③藥物和外科手術的輔助治療手段；④推遲或避免手術。一次內鏡下治療并不能治愈狹窄或瘺管，大多數患者都需要接受多次內鏡下治療，聯合藥物治療也是必需的，有部分患者最終可能還是需要外科手術治療。

1.4合適的病人

并不是所有合并狹窄或瘺管的患者都適合內鏡治療。下列情況中，患者不宜行內鏡治療或需推遲行內鏡治療：①營養不良或嚴重合并癥；②急診情況下；③正在使用免疫抑制劑如激素、抗TNFα或抗整合素生物制劑的患者。

患者的病史是決定內鏡還是手術治療的重要因素。例如，在下列情況下應選擇內鏡治療：狹窄長度≤4cm的纖維性狹窄；病史長（≥15年）；狹窄部位腸段無炎癥或僅合并輕度炎癥；既往多次行腸管切除及吻合術，術后僅有單個吻合口狹窄。

1.5合適的病變

表1列出了所有適合及不適合內鏡治療的狹窄。狹窄伴潰瘍時仍可行內鏡下治療。直的纖維性狹窄，球囊擴張效果差時可以行針刀切開。內鏡治療的激進程度取決于病變部位。例如回結腸切除術后的吻合口狹窄常位于右半結腸，在這個部位行內鏡球囊擴張時需格外謹慎（如使用小號球囊），否則一旦發生并發癥，肝區、膽囊和胰腺周圍可能出現無法控制的炎癥和膿腫。反之，如果狹窄位于遠端結腸，特別是結腸遠端腸段有造口時，可以大膽的行內鏡下治療，因為如果這個部位出現并發癥最嚴重的后果也就是自限性腹膜后穿孔，很少出現膿腫或腹膜炎。狹窄伴近端腸管擴張時內鏡治療是否有效尚存在爭議，大家普遍認為此種類型的狹窄手術治療效果更佳。

1.6優秀的內鏡治療醫師及其團隊

作為團隊的領導者，內鏡治療醫師在其團隊中扮演重要角色。一個團隊的協作很重要，和其他復雜的疾病一樣，CD及其合并癥的處理也需要多學科合作，包括經過嚴格訓練的內鏡治療醫師，內鏡護士和結直腸外科醫生。

究竟應該由內鏡醫生還是應該由IBD專科醫生來行IBD相關并發癥的內鏡下治療一直是一個有爭議問題。事實上，大部分內鏡醫師并沒有接受IBD相關知識的培訓，他們對IBD疾病的特點和發展過程了解有限；而大多數IBD專科醫生缺乏內鏡治療的培訓，內鏡治療技術不夠。IBD并發癥的內鏡下治療是一項對“IBD專科治療”和“內鏡技術”二者都要求很高的操作。行IBD并發癥內鏡治療的醫師不僅應該很好的掌握IBD相關知識，還必須熟練掌握內鏡治療技術。

1.7選擇合適的內鏡治療時機

內鏡治療時機選擇很重要。不建議在未完善相關檢查前，緊急行內鏡治療，也不建議在ICU患者床邊行急診內鏡治療。如果患者因腸梗阻前往急診科就診，應該首選藥物保守治療。對于正在使用激素或抗TNF單抗治療的CD患者，一般應該避免或推遲內鏡治療。因為周五下午和周末可能難以找到外科醫生，內鏡醫生應盡量避免在這些時間行內鏡治療。

2術前準備

術前準備，包括常規實驗室檢查、影像學檢查、術前抗凝藥物的管理、腸道準備、鎮靜劑使用等。內鏡醫師在術前應檢查儀器設備及內鏡的運行情況，確保其狀態正常。內鏡治療所需設備包括EREB電刀、多普勒超聲儀、二氧化碳泵、X光機等，常用的內鏡治療器械包括擴張球囊、導絲、針刀、噴灑導管和鈦夾等。

2.1 實驗室檢查

術前實驗室檢查對評估內鏡操作風險及選擇合適的治療方法是必須的。然而有時內科醫師會過度開立一些實驗室檢查，一項納入2000名患者的研究發現，只有40%的實驗室檢查有意義，而這些檢查中，不足1%有異常［23］。美國胃腸內鏡協會建議內鏡治療前進行如下檢查：血常規、肝腎功能、凝血相、心電圖，這些都可根據患者用藥情況、體格檢查、術前風險評估來選擇性進行［24］。

2.2影像學檢查

影像學檢查,如CTE、MRE、消化道系統鋇餐、鋇劑灌腸等對診斷CD并發癥是必不可少的,影像學檢查可清楚顯示腸道解剖結構，并為內鏡治療提供參考依據。因為CTE檢查敏感性高、操作簡單，是診斷CD相關狹窄最常用的檢查方法,CTE可顯示狹窄的位置、數量、長度及有無并發癥(如瘺管和膿腫),但不能區分炎性狹窄和纖維性狹窄，只有MRE能有效區分二者。在評估CD患者遠端結腸或IPAA術后儲袋吻合口并發癥時,可以選擇鋇劑或泛影葡胺灌腸。診斷CD相關瘺管，MRE較CTE靈敏度更高，據報道MRE診斷瘺管的敏感度達76%~100%［25，26］，麻醉狀態下檢查是診斷遠端結腸或肛周瘺管的另一種較準確方法［26］。CD患者常常要接受手術治療，CD常見手術包括腸切除與吻合術、狹窄成形術、旁路手術（如病變位于十二指腸）、瘺管切開及膿腫引流術。CD患者接受手術治療后，腸道解剖結構會發生變化，特別是狹窄成形術和旁路手術后腸道解剖結構改變更大，手術前內鏡醫師必須通過詢問病史、查看手術和內鏡操作記錄、以及閱讀影像學資料詳細了解患者手術后腸道的解剖結構。

2.3腸道準備

清潔的腸道是保證安全、有效地進行內鏡治療的關鍵，理想的腸道清潔劑應該是安全、無副作用、能有效的清潔腸道且患者可以耐受。磷酸鈉鹽類清腸液已經被美國食品藥品監督管理局禁止使用，因為該清腸劑可能導致急性腎功能損害，建議患者口服復方聚乙二醇電解質清腸。下列情況下，患者不需要清腸：通過造口插入內鏡，直腸或回腸儲袋的內鏡治療以及結腸改到術后，但前一天晚上需禁食。

2.4預防性抗生素的使用

內鏡治療前不需要預防性使用抗生素，但是在下列情況下，術前應該考慮預防性使用抗生素：患有感染性心內膜炎、心臟瓣膜或關節假體植入術后、合并有嚴重并發癥、營養不良、嚴重免疫缺陷、以及正在使用激素或生物制劑的CD患者。

2.5 抗凝藥物的管理

部分患者在內鏡治療前因其他疾病可能因各種原因正在使用抗凝劑（如華法林、肝素）、抗血小板藥（阿司匹林、非甾體類抗炎藥）或噻吩吡啶類藥物（氯吡格雷、塞氯吡啶）。如果抗凝治療只是暫時的，應該推遲內鏡治療時間。如果患者需長期服用抗凝藥物，或需行急診內鏡治療，術前抗凝藥物的管理應個體化。根據美國消化內鏡協會（ASGE）建議，阿司匹林或NSAIDs藥物在內鏡治療前可繼續服用；如果患者術前正在服用噻吩吡啶類藥物或華法林，對于血栓形成高危風險患者需要分別轉換為阿司匹林和肝素，低危風險者可在內鏡檢查前5~10d停止服用抗凝藥物 。內鏡醫師操作前后應衡量患者出血風險和血栓形成風險，必要時可咨詢心血管內科或相關醫生。

3 技術

3.1球囊擴張術

多項研究報道了CD相關狹窄行內鏡球囊擴張術的即時技術成功率與臨床有效緩解率。即時技術成功指狹窄的腸腔經內鏡治療后重新獲得通暢，文獻報道內鏡球囊擴張治療CD腸道狹窄的及時技術成功率在45至97%之間［28~40］。球囊擴張的及時成功率存在差異的原因可能是不同研究中狹窄的性質不同（長狹窄/短狹窄、單發狹窄/多發狹窄、原發狹窄/吻合口狹窄），使用球囊型號不同及操作醫師的技術水平存在差異。下文將詳細討論球囊擴張術相關技術細節。

3.1.1 逆行性與順行性擴張：內鏡下球囊擴張術是治療CD相關狹窄的主要方法。內鏡下球囊擴張術有逆行性及順行性兩種方式，分別適用于內鏡能夠和不能通過的狹窄。如果內鏡能夠通過狹窄腸道，在內鏡通過狹窄后釋放球囊，球囊與內鏡一起緩慢后退，到達狹窄部位后注射擴張球囊。對于內鏡無法通過的重度或成角狹窄，應該采用導絲交換技術，避免球囊盲目通過狹窄腸道導致粘膜損傷或腸穿孔。此項技術需要內鏡護士的配合，當內鏡醫師發現腸道狹窄部位后手持內鏡保持其穩定，然后由內鏡護士插入導絲，如果導絲通過沒有阻力，就認為導絲位于腸腔內，隨后內鏡醫師把球囊往前推進，護士逐漸收回導絲，直至球囊到達狹窄腸段，當球囊安全固定在狹窄部位后，護士需再次向前推送導絲，這樣可以避免給球囊注水擴張時前端向前滑脫，刺穿腸壁。

3.1.2透視設備：臨床實踐操作中推薦在X光透視設備引導下進行球囊擴張，X光透視設備能幫助內鏡醫生定位狹窄腸段及球囊位置，然而使用透視儀會使患者及醫護人員暴露于大量X光輻射中，因此克利夫蘭內鏡中心在進行內鏡下球囊擴張通常都不使用X線透視設備。

3.1.3球囊擴張直徑：內鏡醫師行內鏡治療時球囊擴張的最大直徑各不相同，然而研究發現球囊擴張的最大直徑與患者的預后（再次球囊擴張率和再次手術率）并無關聯。球囊擴張至大于25mm時易出現腸道穿孔。

3.1.4擴張程度與時間：內鏡醫師關于球囊擴張程度及擴張時間并沒有達成共識。為了減少穿孔的危險，常采用循序漸進地方式進行擴張，即先擴張到較小直徑，沒有穿孔后再逐級擴張到較大直徑。球囊擴張的持續時間取決于狹窄的程度，一般持續5到20秒之間不等。

3.1.5球囊的長短：有5.5cm和8cm兩種長度規格的球囊，內鏡醫生常根據狹窄的性質及長度選擇球囊長度。5.5cm短球囊的優勢為：①可以方便地在內鏡孔道內前推或回抽；②可通過小兒結腸鏡到達空腸、回腸或近端結腸等深處狹窄；③配備導絲，可在重度狹窄、內鏡無法通過時行順行性擴張。短球囊的最大缺點是很難穩定的將其固定在狹窄部位，尤其是固定在長狹窄部位，短球囊容易向前滑脫，此時內鏡醫師感覺像用拇指和食指捏著濕西瓜籽，球囊容易向前滑脫，尖端可能刺破腸壁，導致腸道穿孔。因此我們通常在擴張球囊前，將導絲推送至球囊遠端，這樣可以避免球囊尖端刺破腸壁。

長球囊最大的優勢是適合于長的狹窄，內鏡醫師容易在長狹窄部位固定球囊，但長球囊通常不配備導絲。

3.1.6狹窄部位局部注射激素：球囊擴張后狹窄部位纖維組織會發生崩解，可能誘發炎癥及纖維化，導致狹窄復發。為避免狹窄復發，一些內鏡醫師建議球囊擴張術后在狹窄局部注射長效激素，然而球囊擴張后在狹窄局部注射激素是否能改善預后尚存在爭議［30~32，41］。某些研究表明狹窄部位局部注射激素有效，可以降低再擴張率及再手術率［42~44］。然而，一項小型隨機對照研究表明球囊擴張后在狹窄部位注射類固醇激素并不能縮短距離下次再擴張的時間。從我們的經驗來看，球囊擴張術后在狹窄部位局部注射激素似乎并不能改善預后，因此自2005年起我們內鏡中心的醫師在球囊擴張后不再局部注射激素。

3.1.7狹窄處活檢：初次行內鏡檢查或治療時，狹窄部位腸段必須活檢以排除惡性病變。因惡性病變行腸管切除術后吻合口狹窄，以及內鏡球囊擴張術/針刀狹窄切開術治療效果差的狹窄，都應該在狹窄部位進行活檢。然而組織病理學并不能區分炎性狹窄和纖維性狹窄。

3.1.8遠端結腸及肛門直腸狹窄：直腸肛門區富含神經，當患者此區受刺激時，會感到明顯的疼痛。直腸肛門區前方有前列腺、陰道等重要臟器，因此，在遠端直腸、遠端儲袋和肛管部位進行內鏡治療對內鏡醫師來說是一個挑戰，內鏡醫師應熟悉遠端結腸狹窄部位附近的解剖結構，患者左側臥位時，在內鏡保持筆直不成袢的情況下，遠端腸管的前壁在4~5點方向，后壁在10~11點方向。

內鏡下球囊擴張或探條擴張可能引起遠端腸管前壁和鄰近器官（如膀胱、陰道）無法預料的損傷，導致直腸膀胱瘺或直腸陰道瘺。內鏡球囊擴張或探條擴張是盲目的，內鏡醫師無法保證擴張粘膜撕裂點是預期部位，如狹窄腸管后壁。相反，內鏡下針刀狹窄切開術能夠保證在預期的部位準確定點切開。為保證操作順利進行，針刀狹窄切開術需在鄰近骶骨前區，沿著后壁操作，這樣可以避免沿前壁操作可能導致的陰道或前列腺損傷。

行內鏡下球囊擴張前，應先用藥物治療狹窄部位的炎癥,這樣可使狹窄纖維化，減少內鏡治療時出血。對于女性患者而言，為避免直腸損傷,出現直腸陰道瘺或直腸膀胱瘺,我們行球囊擴張時通常只擴張到較小直徑(16~18mm;)。內鏡醫師在對遠端直腸狹窄進行擴張時，為盡量減少對肛管及直腸括約肌的刺激,應在內鏡遠端和球囊近端之間留出一定的間隙。使用內鏡透明膜可以減少肛廣]括約肌收縮對視野的影響。

3.1.9 回結腸吻合口狹窄：CD患者常需要行回結腸切除術及端側吻合，術后回結腸就會形成90度轉角，內鏡通過形成90度轉角的回結腸吻合口可能會比較困難。在對這種回結腸吻合口狹窄進行球囊擴張時，常需要使用倒鏡或90度轉角技術。倒鏡技術指內鏡醫師翻轉內鏡使其前端“成鉤”，再回拉內鏡，插入回結腸吻合口。對這種回結腸吻合口擴張時也可采用90度轉角技術，放置球囊于狹窄部位后，內鏡醫師在推送球囊同時回抽內鏡讓球囊和球囊導管形成90度夾角。

3.1.10 狹窄合并瘺管：腸管間瘺管的形成常常是因為在瘺口下游合并有腸道狹窄。例如，CD相關回腸-乙狀結腸瘺常在回結腸瘺口的下游合并末端回腸狹窄。至于狹窄合并瘺管是否應該行球囊擴張術，取決于狹窄與瘺口之間的距離。如果狹窄距離瘺管開口超過5cm，應該行球囊擴張術，因為狹窄部位通暢后，糞便能順利通過，瘺口處壓力降低，有助于瘺管閉合。反之，如果二者之間距離不足5cm，或狹窄周圍合并膿腫，則不能行球囊擴張術，此種情況下行球囊擴張術易導致腸穿孔。

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