膀胱癌治療的研究現狀

文章發表于：《世界最新醫學信息文摘》

作者：鄭睿 （安徽理工大學醫學院） 米其武 （東莞市人民醫院）李宇清 （深圳大學第三附屬醫院）

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【摘要】

膀胱癌是一種高發疾病，并且因其易轉移、易復發所帶來的高額醫療成本，給患者和社會帶來沉重的負擔。根據其獨特的遺傳背景和臨床預后，可分為非肌層浸潤性膀胱癌 (NMIBC) 或肌層浸潤性膀胱癌 (MIBC)[1]。目前診斷膀胱癌的金標準是有創的、侵入性檢查膀胱鏡檢查， 治療則以傳統的經尿道膀胱腫瘤電切術（TUBRT）為主，然而手術療效并不理想。對此，我們需要開發精準度高、特異性高且非侵入性的方法來優化膀胱癌的診斷和治療水平。分子亞型和遺傳學研究的迅猛發展為膀胱癌治療過程提供了新型生物標記物和潛在治療靶點。本文將從微創治療、免疫療法、化療、基因治療、靶向治療予以綜述。

【關鍵詞】膀胱癌；微創治療；免疫療法；基因治療；靶向治療；

膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）。目前臨床上 NMIBC 治療的首選方法是經尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）加術后輔助膀胱內灌注（化療和免疫治療）。MIBC 治療的首選方法是根治性膀胱切除加盆腔淋巴結清掃術。TURBT 不僅具有診斷作用，而且還具有治療作用，可根據腫瘤的病理特征進行根治性治療。

1 根治性膀胱切除術

1.1 開放式根治性膀胱切除術（ORC）

ORC 和盆腔淋巴結清掃術是肌肉浸潤性和高風險淺表性膀胱癌患者的標準治療方案，可有效避免局部腫瘤復發和遠處轉移。然而，ORC 是一項復雜且備受爭議的技術，不僅需要高質量的癌癥控制，還需要功能重建，包括使用腸道的尿流改道 [1]。此外，即使由有經驗的外科醫生執行，ORC 的圍手術期不良事件發生率也無法得到穩定控制。由于術中大量出血，皮膚切口大引起術后傷口疼痛時間長，長時間的腹部開放手術導致的術后腸梗阻以及腸道過度處理，以及因延遲恢復而導致住院時間延長， 輸血次數增多。因此，年齡大、臨床表現不佳或合并多種并發癥都可能成為 ORC 的禁忌癥 [2]。

1.2 機器人輔助根治性膀胱切除術

RARC 與體內新膀胱重建是一個具有挑戰性的過程。Simone G 等人圍繞 RARC 和體內回腸膀胱術的術式、圍手術期、腫瘤學意義和功能結局展開研究后，支持 RARC 后完全體內新膀胱的可行性 ，并表示隨著醫生的手術經驗的增加，手術時間和圍手術期并發癥發生率可能降低 [3]。目前 RARC 加體內尿流改道術（ICUD）已經成為 ORC 的微創替代方案，其遵循開放手術基本原則并支持良好的腫瘤學意義和術后功能恢復結局 [4,5]。目前已經通過優化內存配置來縮短機器人在術中的操作反應時間，進而在一定程度上提高了 ICUD 效率。然而，相對較長的手術時間和復雜的膀胱再造術仍是有待攻克的技術難題 [6,7]。

2 微創治療技術

對高危患者行 TURBT 可能會低估癌變的病理診斷，即使最初切除的病理組織中包含肌層，T1 升至 T2 的風險也高達 20%； 若切除的病理組織中不包含肌層，則風險將升至 40%。此外，即使初始 TURBT 后腫瘤有明確分期，由于諸如腫瘤的多樣性，大小和位置等因素，不完全切除率也高達 50%[8]。隨著微創治療技術的發展和對膀胱癌的發生發展及分子機制的深入了解，臨床上涌現出大量新穎的治療方法，在很大程度上提高了膀胱癌治療的精確度和預后效果。

2.1 新型經尿道等離子電切術

與傳統經尿道膀胱腫瘤電切術治療 NMIBC 相比，新型經尿道等離子電切術和經尿道激光手術）更安全和有效。Harraz 等人通過對比單極和雙極電烙術經尿道切除術系統在圍手術期和遠期療效方面差異，認為雙極技術在經尿道非肌層浸潤性膀胱癌切除術中的應用是安全有效的。但至今尚無可靠證據表明此技術可縮短手術切除時間或改善止血效果。同樣，目前也無法證實雙極技術可降低尿道狹窄、經尿道前列腺電切綜合癥或腫瘤復發率的發生率 [9]。在評估 LBO 激光整塊切除術與經尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）治療原發性非肌層浸潤性膀胱腫瘤的安全性和有效性時，Wang 等人認為 LBO 激光整塊切除術是治療原發性非肌層浸潤性膀胱腫瘤的安全、有效的替代方法。此外，它還可以獲取完整的病理診斷標本 [10]。Li 等人研究對比后發現，使用 2mm 連續波 th 激光對于治療原發性 NMIBC 亦是可行和有效的，通過對膀胱肌層進行膀胱鏡活檢，th 激光也能獲取充足的診斷和預后標本 [11]L.S 團隊介紹了新型綠光 KTP 激光腫瘤剜除術治療 NMIBC 的技術和初步臨床經驗，認為經尿道直出綠激光膀胱腫瘤剜除術可安全有效治療 NMIBC。盡管其需要前瞻性臨床試驗和長期預后，但具有提高腫瘤分期的評估并預測術后預后效果的潛在價值 [12]。在治療 NMIBC 時，無論是經尿道等離子電切術（PK-TURBT）還是經尿道激光手術（HoL-TURBT）都是傳統單極經尿道膀胱腫瘤電切術（CM-TURBT）的優選替代方案。然而，目前尚無證據證明PK-TURBT 和 HoL-TURBT 在腫瘤復發率方面明顯優于 CM- TURBT[13]。因此，我們仍需要尿激光手術治療 NMIBC 的大樣本隨機對照試驗數據來支持其安全性和有效性。

2.2 熒光膀胱鏡和窄帶成像內鏡

研究人員日益關注熒光膀胱鏡和窄帶成像內鏡。Witjes 等人建議在條件允許的情況下，初次行 TURBT 的患者都應該使用藍光膀胱鏡檢查，以加強病灶檢測并提高手術切除質量，從而減少患者復發并改善患者預后。藍光膀胱鏡可以檢測到尿細胞學檢查異常但標準白光膀胱鏡檢查難以觀察或漏診的原位癌患者。此外，光學顯像劑 HAL 誘導藍光膀胱鏡也可作為初始TURBT 后的常規膀胱鏡檢查，以評估療效并確定任何漏診或復發的腫瘤。健康經濟模型表明，隨著時間的推移，使用光學顯像劑 HAL 誘導初次 TURBT 并不比單獨使用白光膀胱鏡昂貴，并可提高質量調整壽命年和降低醫療成本。因此，HAL 誘導藍光膀胱鏡可作為臨床上改善 NMIBC 檢測和管理的有效且經濟的工具 [14]。

Thomas 團隊曾進行一項前瞻性隨機試驗，對 185 名新近診斷為 NMIBC 的患者隨機分為兩組，一組使用光學顯像劑HAL 誘導的光動力診斷（PDD）輔助 TURBT 加單次膀胱內灌注絲裂霉素 C，另一組使用常規白光膀胱鏡輔助 TURBT 加單次膀胱內灌注絲裂霉素 C，結果顯示盡管 HAL-PDD 為醫生提供了更準確的膀胱腫瘤診斷評估報告，但兩組患者腫瘤復發率并無顯著性差異 [15]。正常尿路上皮和富血管腫瘤組織之間的對比度增強。最初的研究表明通過窄帶成像引導的活檢和切除改善了癌癥檢測。通過多中心隨機試驗比較窄帶成像內鏡和白光膀胱鏡分別誘導 TURBT 術后 12 個月的復發率，證明窄帶成像內鏡輔助 TURBT 可顯著降低低危 NMIBC 患者腫瘤復發的可能性 [16]。

3 用于預測療效的免疫療法和生物標志物

通過膀胱灌注免疫制劑可誘導免疫反應，預防腫瘤復發和進展。卡介苗（BCG）是一種用于預防結核病的減毒疫苗，同時也是高危 NMIBC 術后膀胱灌注的首選藥物 [17]。1959 年 Old LJ 等人首次通過 BCG 感染荷瘤小鼠后發現 BCG 對惡性腫瘤具有一定的抵御作用 [18]。1976 年 Morales 等人成功對 9 名膀胱癌病人進行 BCG 灌注治療，這種治療方式能改善患者持續復發的疾病模式，且未引起不良反應或長期副作用。這作為早期證據表明， 在淺表性膀胱癌中使用 BCG 免疫治療是有效的 [19]。BCG 也被證明可以預防膀胱癌的進展。薈萃分析顯示，與絲裂霉素 C 化療相比，BCG 免疫治療后 NMIBC 復發風險可降低 32％ [20]。相比于絲裂霉素 C，維持一年以上的 BCG 免疫治療在降低淺表性膀胱癌復發率和抵抗腫瘤進程方面展現出顯著優勢 [21]。然而， 國際多中心隨機對照試驗結果顯示，與 BCG 單獨誘導治療相比， BCG 維持灌注治療 3 年后 NMIBC 高危患者的復發率和進展率顯著下降[22]。部分患者對 BCG 灌注不敏感及藥物不良反應較高， 限制了其在臨床治療中的推廣應用。BCG 灌注的治療對象、時機、療程和劑量是當前研究的重點。

VPM1002BC 是一種經過基因修飾的活性牛分枝桿菌 BCG， 其表達細菌毒素李斯特菌溶素。這種重組后的 BCG 證實了高水平抗原特異性記憶 T 細胞和 T 濾泡輔助 T 細胞與特異性抗體應答相關。這是由于毒素具有穿孔能力而促進了抗原呈遞。正在進行的 I / II 期臨床試驗正在評估膀胱內注射 VMP1002BC 復發性 NMIBC 患者的安全性，耐受性和療效。患者對 BCG 治療的反應強弱取決于免疫反應的刺激強度。BCG 治療后，尿液中有高濃度 IL-2，IL-8 和 IL-18 的膀胱癌患者復發概率更低。灌注BCG 前 4 小時和 6 周后的尿液中細胞因子水平的變化，證明各種細胞因子之間復雜的相互作用 [23]。

4 化療

4.1 術后輔助化療

膀胱灌注化療對減少 NMIBC 術后復發率具有重要意義。目前，在降低術后復發率方面有顯著療效的化療藥物包括：有吡柔比星，表柔比星，多柔比星，絲裂霉素 C 等 [24]。灌注方法包括術后即刻灌注和維持灌注。術后即刻灌注可以防止腫瘤細胞植入， 維持灌注可以降低腫瘤的復發率，但尚無證據表明維持灌注可以阻止腫瘤的進展。Ta、T1 單發和多發膀胱癌患者在單次即刻膀胱內灌注化療后可顯著降低 TURT 術后復發風險。這是單一低風險膀胱尿路上皮乳頭狀瘤患者的備選治療，也建議高風險膀胱癌患者在術后將其作為初始治療 [25]。 EAU 最新指南建議低、中等風險的NMIBC 患者應接受術后輔助膀胱內化療，低風險和低復發率的中等風險 NMIBC 患者應在手術后立即進行灌注化療。中等風險 NMIBC 患者術后應接受最大劑量的化療（或 BCG 治療）維持灌注治療一年 [26]。

4.2 新輔助化療及其分子標記物

4.2.1 新輔助化療

與單獨使用根治性膀胱切除術相比，術后進行新輔助治療有助于清除術后殘留癌，并且與提高晚期膀胱癌患者的生存率息息相關 [27]。目前 GC 方案（吉西他濱 + 順鉑）和 MVAC 方案（甲氨蝶呤 + 長春新堿 + 阿奇霉素 + 順鉑）是現代腫瘤學中最常用的兩種化療方案。在 Galsky 報道的一項研究中表明 GC 和MVAC 隊列的臨床療效不存在顯著差異 [28]{Yin，2016 #33}。隨機對照試驗和薈萃分析表明，根治性膀胱切除術之前進行新輔助化療新輔助化療的MIBC 患者的5 年總體生存率可提高5-6%， 但高達 50％的患者在膀胱切除術后 2 年內死于遠處轉移 [29]。

4.2.2 分子標志物

因此對于進行 MIBC 患者而言，篩選出對新輔助化療敏感的腫瘤分子生物標志物至關重要。最近的研究分析表明特定突變，尤其是在 ERCC2，ERBB2，NrF2，Bcl-2，Ki-67，BRAC1， MDR1，GDPD3，SPRED1，ATM，RB1，FANCC 等基因中，可預測對新輔助化療的反應 [30-32]。隨著新輔助化療藥物的開發，對新輔助化療敏感的 BC 患者可考慮進行保守治療。

近期通過免疫組化分析已經確定與新輔助化療反應相關的其他潛在生物標志物 ，例如轉錄因子 Nrf2 的膀胱表達與體外對順鉑的耐藥性相關，并且與接受新輔助化療患者的總體生存率差異相關；凋亡級聯抑制劑 Bcl-2 的膀胱過表達可以幫助鑒定新輔助化療的無應答者；GDPD3 和 SPRED1 的表達也與新輔助化療的療效相關。通過基因組評估分析顯示 ERCC2 的錯義突變可預測對基于順鉑的新輔助化療應答。另外，ERBB2 / HER2 突變與新輔助化療的有利反應相關。近期發現 ATM、RB1 或FANCC 基因的 DNA 修復異常可預測新輔助化療的病理反應，并可能與接受新輔助化療患者的存活率改善相關 [33]。以上研究支持 MIBC 分子分析的合理性以篩選出預測新輔助化療敏感的生物標志物。然而，目前只有異質和小樣本量的研究是用于臨床實踐之前，上述生物標志物有待進一步實驗驗證。

5 基因治療

大多數人上皮細胞如膀胱癌細胞表達柯薩奇腺病毒受體（CAR）并且可被腺病毒感染。恢復膀胱癌中抑癌基因的正常功能后，體內復制缺陷型腺病毒載體方可進行膀胱癌靶向基因治療。在臨床 I 期試驗中發現 P53 基因后可抑制膀胱腫瘤生長，增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，并且對正常組織無明顯毒性 [34]。CG0070 是一種重組腺病毒，靶向失調的成視網膜細胞瘤腫瘤抑制通路，允許腫瘤細胞中的病毒選擇性復制和分泌GM-CSF。已經證實 CG0070 的膀胱內灌注是安全的，10.4 個月時完全緩解率為 48.6％ [35]。臨床 III 期試驗正在研究持續至少12 個月的完全緩解情況，以評估 CG-0070 對 BCG 治療無效的NMIBC 患者的療效。rAd-IFN / Syn-3（Instiladrin）是一種非復制型重組腺病毒載體，人 IFN-α2b、Syn-3 的加入顯著增強了正常尿路上皮細胞的腺病毒介導，NMIBC 持久的尿 IFNα 濃度和腫瘤消退 [36]。涉及 rAd-IFN/Syn-3 的 I 期和 II 期臨床試驗顯示，在 II 期臨床試驗中，12 個月的尿中 IFN-α 和 RFS 的檢測水平為 35％ [36]。臨床 I 期試驗對 BCG 治療后復發的 NMIBC 患者進行膀胱內重組腺病毒  (rAd-IFNα/  Syn-3) 介導的基因治療后發現，IFN-α、Syn-3 的加入顯著增強了正常尿路上皮細胞的腺病毒介導，患者劑量依賴且無劑量限制毒性的尿 IFNα 濃度并出現腫瘤消退。

6 靶向治療

靶向治療利用該試劑識別腫瘤細胞的致癌位點，然后誘導腫瘤細胞壞死和凋亡。由 Powles 等研發的單克隆抗體（MPDL3280A）抑制 PD-L1 和程序化死亡 -1（PD-1）與 CD80 結合。與傳統的化療藥物相比，MPDL3280A 具有較小的藥物副作用和腎毒性。MPDL3280A 已于 2014 年被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于膀胱癌治療 [37]。

腫瘤免疫療法已經成為當下流行的抗癌方法，旨在刺激針對腫瘤細胞的免疫應答。最近的證據表明，使用靶向程序化死亡配體 -1（PD-L1）/  程序化死亡  -1（PD-1）檢查點通路的單克隆抗體可以在多種腫瘤類型中產生良好耐受的臨床反應。迄今為止的數據表明，MPDL3280A 對原本存在 PD-L1 免疫抑制的患者最為有效，并在抗體治療后恢復活性 [38]。

BCMab1 抗原是一種新型膀胱癌生物標志物，BCMab1 抗體在體內表現出對膀胱癌的有效抗腫瘤活性。BCMab1 抗體是一種針對膀胱癌的新型單克隆抗體，可特異性識別膀胱癌細胞上異常糖基化的整合素 α3β1 表位，抑制 BC 腫瘤的生長、增殖、侵襲和轉移，增強免疫應答。BCMab1 抗原的表達與膀胱癌的進展程度和預后一致[39]。因此，AG-α3β1 可以作為膀胱癌的靶向治療靶標。此外，BCMab1 可抑制裸鼠原位移植瘤的生長，無明顯毒副作用， 初步證明 BCMab1 對 BC 的靶向治療的安全性和可行性。

目前膀胱癌潛在治療靶點主要包括轉錄因 子（TP53， EP300，E2F3/SOX4，MDM2，CREBBP，NCOR1），組 蛋 白 修 飾分 子（ARID1A，MLL2），細 胞 周 期 調 控 分 子（RB，CDKN1A， CDKN2A），基因整合相關分子（ERCC2，STAG），RTK 信號通路（FGFR3），EGFR 通 路（EGFR，EGRBB2，EGRBB3），Hedgehog通路（GLI1，GLI2，JAG2），KMT1A-GATA3-STAT3 通路等 [40-42]。為了發展更精準化的膀胱癌靶向治療，下一步科研的焦點應集中在開發具有高特異性、高靈敏度、低毒副作用的靶向藥物。

7 總結

隨著泌尿學，基因組學和生物信息學的快速發展，膀胱癌治療的黃金時代即將到來，對膀胱癌的理論理解和疾病管理的進步有望在極大程度上改善生存和生活質量。膀胱癌發展的分子機制在未來的研究中發揮著關鍵作用，為膀胱癌靶向治療提供了強有力的診斷生物學標志，同時也奠定了堅實的科學基礎。同時， 膀胱癌的精確治療還應將患者的生存環境，臨床表現和個體差異納入參考，以滿足患者個體化的臨床治療需求。此外，研究人員應專注于將基礎研究轉化為臨床應用，例如開發安全便捷的診斷技術、新型靶向藥物等。這將是我們后續開展進一步研究的動力。

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