晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診治現(xiàn)狀

發(fā)表于：《醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐》

作者：黃 濤、 爾啟東（天津市西青醫(yī)院）

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【摘要】

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)疾病中常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，最有效的治療手段仍是徹底的手術(shù)切除，其晚期多見(jiàn)肝臟轉(zhuǎn)移。作為結(jié)直腸癌的一種特定形式，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移已被認(rèn)為是潛在可治愈的疾病。近年來(lái)，隨著外科技術(shù)的發(fā)展、規(guī)范化多學(xué)科團(tuán)隊(duì)診療模式的應(yīng)用、新的化療藥物的涌現(xiàn)和非手術(shù)治療方法的進(jìn)步，治愈性肝轉(zhuǎn)移灶切除的患者比例明顯增高。尤其是近些年以來(lái)，腹腔鏡技術(shù)逐漸用于結(jié)直腸手術(shù)，手術(shù)效果滿意，是結(jié)直腸外科發(fā)展的標(biāo)志。本文就此作一綜述。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸癌；肝轉(zhuǎn)移；治療；進(jìn)展；

結(jié)直腸癌是消化外科常見(jiàn)的腫瘤之一，其發(fā)病率、死亡率逐年上升，分別居于第3、4位[1]，手術(shù)治療仍是結(jié)直腸癌的首選治療方式[2]。肝臟是晚期結(jié)直腸癌患者最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，臨床發(fā)現(xiàn)10~25的結(jié)直腸癌患者就診時(shí)已合并肝轉(zhuǎn)移，而20~25的患者在結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[3]。因此，掌握結(jié)直腸癌的臨床特征及診治原則對(duì)改善患者的預(yù)后、提高中位生存期顯得尤為重要。本文就此展開(kāi)綜述，為臨床診治提供思路。

1結(jié)直腸癌的臨床發(fā)病特點(diǎn)

結(jié)直腸癌的好發(fā)部位主要位于直腸、乙狀結(jié)腸和直乙交界處；回盲部、升結(jié)腸較常見(jiàn)；橫結(jié)腸、降結(jié)腸則較少；其臨床發(fā)病率分別約為54、22、13、11[4，5]。發(fā)病人群以中、老年患者多見(jiàn)，左半結(jié)腸癌較右半結(jié)腸癌多見(jiàn)[6]，遺傳性結(jié)腸癌好發(fā)于右半結(jié)腸，而各期右半結(jié)腸癌青年患者的發(fā)病率明顯高于老年患者。早期結(jié)直腸癌一般無(wú)明顯臨床癥狀，癌腫進(jìn)展逐漸出現(xiàn)乏力、腹部不適以及腹痛等消化道癥狀、便血、貧血和腹部包塊等。便血是結(jié)直腸癌患者最常見(jiàn)的就診原因；消化道癥狀，如腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等以及大便性狀改變也常是患者就診的主要原因；少部分結(jié)腸癌患者以腸梗阻就診，多表現(xiàn)出機(jī)械性腸梗阻征象；也有部分患者因?yàn)檗D(zhuǎn)移瘤灶而進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌原發(fā)灶，肝臟是最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位。另外，極少部分結(jié)直腸癌患者可能無(wú)任何臨床癥狀；臨床上結(jié)直腸癌患者多處于進(jìn)展期，甚至晚期，臨床表現(xiàn)多以黏液血便、腸梗阻相關(guān)癥狀為主[7]。

2 晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷

2.1腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)   

癌胚抗原(CEA)是結(jié)直腸癌的主要血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)，但CEA并不是診斷結(jié)直腸癌的特異性指標(biāo)，CEA升高也不能作為早期結(jié)直腸癌的診斷依據(jù)。在癌腫侵犯血管或淋巴管網(wǎng)時(shí)CEA升高，在腫瘤細(xì)胞的增殖過(guò)程CEA更高度表達(dá)，因此，CEA是目前臨床上最具診斷意義的腫瘤標(biāo)志物之一，被廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌診療過(guò)程，如結(jié)直腸腫塊患者初次檢測(cè)CEA水平明顯增高則預(yù)示可能存在肝轉(zhuǎn)移，而術(shù)后CEA持續(xù)升高或下降后再升高說(shuō)明可能存在癌轉(zhuǎn)移、殘留或復(fù)發(fā)。因此，CEA可以作為確定結(jié)直腸癌是否早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)指標(biāo)。有研究[8]證實(shí)結(jié)直腸癌患者術(shù)后6~79個(gè)月內(nèi)多發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，術(shù)前CEA超5ng/ml，術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)則明顯增加，認(rèn)為CEA是肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；另外，收集膽汁、十二指腸液檢測(cè)CEA可能更早發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移癌。

2.2 腹部超聲   

超聲檢查是診斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的首選方法，具有無(wú)創(chuàng)傷、應(yīng)用簡(jiǎn)便、價(jià)廉的特點(diǎn)。肝轉(zhuǎn)移癌超聲表現(xiàn)最常見(jiàn)為牛眼征或肝內(nèi)弱回聲灶。超過(guò)2.0cm肝轉(zhuǎn)移灶，超聲敏感度高達(dá)95，而1.0cm以下則敏感度降低，其發(fā)現(xiàn)率與超聲檢查者的操作經(jīng)驗(yàn)相關(guān)。近些年，新型造影劑以及造影成像技術(shù)飛速發(fā)展，超聲更能清晰的顯示癌腫的血供圖像，提高對(duì)癌腫鑒別診斷率[9]。

2.3  CT和MRI   

CT可以全面了解肝轉(zhuǎn)移灶情況，是肝轉(zhuǎn)移癌的主要檢查方法之一。超過(guò)2.0cm的肝轉(zhuǎn)移灶，螺旋CT敏感度達(dá)100，而在晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的敏感度為60~80，準(zhǔn)確率為85~90。CT血管造影(CTA)更能發(fā)現(xiàn)小到0.5cm左右的肝轉(zhuǎn)移灶，并能判斷手術(shù)切除范圍，其篩查敏感度達(dá)90。對(duì)于肝微小轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)MRI比CT更敏感。通過(guò)體積重建圖像，MRI更能清晰顯示肝臟轉(zhuǎn)移灶的內(nèi)部結(jié)構(gòu)圖像，判斷癌腫周圍的血供情況。因此，聯(lián)合應(yīng)用螺旋CT和MRI能夠大大提高肝轉(zhuǎn)移癌的發(fā)現(xiàn)率及正確定位率，能敏感檢出<1.0cm的癌灶，指導(dǎo)進(jìn)一步手術(shù)治療。

2.4  PET-CT 

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)反映病變的基因、分子、代謝及功能狀態(tài)。PET是利用18氟-FDG(18F-FDP)作為顯像劑獲得體內(nèi)化學(xué)影像而評(píng)價(jià)機(jī)體細(xì)胞的分解代謝情況，為不明原因的轉(zhuǎn)移腫瘤尋找原發(fā)病灶。PET-CT融合圖像可以全面發(fā)現(xiàn)病灶，能一次進(jìn)行全身斷層顯像發(fā)現(xiàn)早期病變，因此可以早期診斷結(jié)直腸癌。PET-CT圖像融合后通過(guò)18F-FDG在腹部的正常和異常濃聚，準(zhǔn)確定位癌腫病灶；還可以對(duì)治療后腫瘤殘留或復(fù)發(fā)進(jìn)行早期診斷。因此，在肝轉(zhuǎn)移癌手術(shù)切除前，PET-CT檢查可以判斷預(yù)后及指導(dǎo)手術(shù)后綜合治療。

3 晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的個(gè)體化綜合治療

3.1 手術(shù)治療

晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳治療方式是手術(shù)治療。只要患者能夠耐受手術(shù)及麻醉，切除原發(fā)灶后再切除肝轉(zhuǎn)移灶，可以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間、改善預(yù)后，因此，手術(shù)是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者唯一可能獲得治愈的治療方式[2]。再次手術(shù)適應(yīng)證一般為：(1)切除原發(fā)癌灶后無(wú)復(fù)發(fā)，或完全切除原發(fā)灶；(2)肝轉(zhuǎn)移灶<4個(gè)，且局限在一葉或一側(cè)半肝；(3)手術(shù)安全切緣>1cm；(4)肝功能良好，無(wú)心肺功能障礙，不存在無(wú)法切除的肝外轉(zhuǎn)移灶；(5)肝轉(zhuǎn)移灶能夠完全切除，且殘余肝臟面積≥50。腹腔鏡技術(shù)已廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸各類手術(shù)，且手術(shù)切除效果滿意。但是，腹腔鏡結(jié)直腸癌切除術(shù)要求更高，需要手術(shù)操作者熟練掌握結(jié)直腸及其周圍組織的解剖結(jié)構(gòu)，手術(shù)時(shí)在正確的解剖層面精細(xì)操作，能明顯減少游離結(jié)直腸帶來(lái)的各類并發(fā)癥[10]，因此，腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)已越來(lái)越受到外科醫(yī)師的重視及廣泛應(yīng)用[11、12]。

隨著外科手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)醫(yī)師操作技術(shù)水平越發(fā)熟練，肝轉(zhuǎn)移灶癌的分布部位、數(shù)目大小、手術(shù)切緣、肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝外轉(zhuǎn)移癌灶等已不再是臨床上評(píng)估晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)是否可行的單一決定因素[13]。

3.2 化療及化療藥物

3.2.1 氟尿嘧啶：早在1957年氟尿嘧啶就被應(yīng)用于各類腫瘤的化學(xué)治療。常規(guī)治療中結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌患者中位生存期低于6個(gè)月，而聯(lián)合氟尿嘧啶和四氫葉酸鈣治療后患者中位生存期延長(zhǎng)5個(gè)月；現(xiàn)在氟尿嘧啶仍然是結(jié)直腸癌的基礎(chǔ)化療方案，患者的中位生存期已經(jīng)超過(guò)1年[14]。FIRIS研究[15]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中位隨訪期時(shí)間3.11年，說(shuō)明患者中位生存期明顯提高。

3.2.2 奧沙利鉑和依立替康：FOLFOX4方案以?shī)W沙利鉑為化療基礎(chǔ)，F(xiàn)OLFIRI方案以依立替康為化療基礎(chǔ)，兩種方案治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌均能夠改善患者的生存期。FORFIRI 方案比5-氟尿嘧啶十亞葉酸鈣方案更能夠提高藥物反應(yīng)率、影響疾病進(jìn)展時(shí)間和改善總生存時(shí)間。

目前，氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑是結(jié)直腸癌的常用化療方案，但氟尿嘧啶毒副反應(yīng)重，因此，選用新型藥物替代氟尿嘧啶是目前化療研究熱點(diǎn)。有研究[16]利用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌，發(fā)現(xiàn)治療效果滿意，且不良反應(yīng)輕；Hong等[17]則發(fā)現(xiàn)患者中位生存期可達(dá)8.5個(gè)月。研究[18]發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)化療方案聯(lián)答抗血管生成藥物能夠提高晚期結(jié)直腸癌的療效、降低復(fù)發(fā)率；如研究[18~20]將重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度，Endostar，YH-16)聯(lián)合FOL-FOX/FOLFIRI方案治療結(jié)直腸癌，發(fā)現(xiàn)晚期結(jié)直腸癌患者的療效滿意，毒副反應(yīng)輕；因此認(rèn)為恩度聯(lián)合基礎(chǔ)化療方案可作為治療晚期結(jié)直腸癌的又一有效治療方案。

3.2.3 新輔助化療 ：新輔助化療也被稱為誘導(dǎo)化療，是在惡性腫瘤治療前(手術(shù)或放療)給予藥物化療，以此縮小癌灶體積，提高手術(shù)完全切除率，降低腫瘤殘留、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者中位生存期。

新輔助化療的優(yōu)點(diǎn)有：(1)能夠縮小原發(fā)癌灶。實(shí)施新輔助化療，可以使癌腫病灶縮小，降低腫瘤的臨床分期，提高手術(shù)完全切除率。(2)能夠有效的控制微小轉(zhuǎn)移瘤灶。術(shù)前誘導(dǎo)化療可以抑制手術(shù)刺激因素對(duì)術(shù)后殘留灶的增殖，殺傷微小轉(zhuǎn)移癌灶，降低腫瘤轉(zhuǎn)移。(3)降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率。(4)新輔助化療還能夠了解腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感度，指導(dǎo)選擇有效的臨床化療方案。選擇不同的新輔助化療方案將對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌的治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，提高手術(shù)再切除率，改善患者生活質(zhì)量[21，22]。

3.3 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥治療晚期結(jié)直腸癌的目的主要是提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)帶瘤生存期。呂仙梅等[23]研究發(fā)現(xiàn)中藥治療能夠影響晚期大腸癌總生存期(OS)，是其獨(dú)立性相關(guān)因素。胡兵等[24]利用藤龍補(bǔ)中湯聯(lián)合化療治療發(fā)現(xiàn)治療后患者Treg細(xì)胞及IL-10、TGF-β水平明顯降低，認(rèn)為中藥可以改善大腸癌患者的預(yù)后；但目前臨床利用中醫(yī)藥對(duì)腫瘤患者的治療機(jī)理尚不明確，仍需要大量的臨床研究補(bǔ)充與證實(shí)。

【結(jié)論】

綜上，晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌的臨床特征多樣化，采用個(gè)體化綜合治療方案，治療仍以手術(shù)為主。新型抗血管生成藥物的開(kāi)發(fā)應(yīng)用，以及新輔助化療能夠提高腫瘤轉(zhuǎn)移灶的再手術(shù)率，使得大量晚期患者可能潛在治愈，生存期得以顯著提高；而傳統(tǒng)中醫(yī)中藥的治療在患者生存質(zhì)量方面有著更為重要的影響，值得進(jìn)一步開(kāi)發(fā)應(yīng)用。

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