結直腸癌早期診斷的新思路

文章發表于：《世界最新醫學信息文摘》

作者：謝玉欣，馬臻棋（青海大學附屬醫院）

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【摘要】

近年來，我國結直腸癌發病率不斷上升，早期診斷和早期治療對降低發病率尤為重要。本文主要探討目前臨床中常用的結直腸癌篩查方法，腫瘤干細胞表面標記物的存在為早期診斷結直腸癌提供了新思路。

【關鍵詞】結直腸癌；早期診斷；腫瘤干細胞；

結直腸癌(colorectalcancer，CRC)，是一種結腸直腸粘膜上皮惡性腫瘤，是世界上最常見的惡性腫瘤之一。據世界衛生組織國際癌癥研究中心（InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC）資料顯示，2012年，世界上CRC發病率排名惡性腫瘤第三，其死亡率排名第四[1]。結腸直腸腺瘤（colorectaladenoma，CRA），也稱為腺瘤性息肉，有研究表明，大部分CRC由CRA演變而來，所以CRA目前被一致認為是CRC癌前病變[2]，該腺瘤發展成腺癌的過程被稱作結直腸腺瘤-癌序列[3]。這為CRC臨床預防、早診斷及早治療提供了機會和可能性。CRA癌變的具體機制尚不清楚。近年來，有研究證實在CRC腫瘤細胞中可能存在少量具有干細胞樣特性的腫瘤干細胞(cancerstemcells，CSC)[4]，與腫瘤的發生、發展及復發密切相關[5]。研究表明，干細胞功能障礙常會發生于腸道，如自我更新、克隆增殖、分化和凋亡失衡，與CRA和CRC的發生有直接或者間接的關系[6]。積極診斷和治療CRA是控制、減少CRC發病的重要途徑。篩查CRC高風險人群以實現早診斷和早期治療，可大大提高患者生存率并降低其死亡率[7]。通過內鏡篩查及鏡下治療可明顯降低CRC的發生[8，9]，不僅是因為發現早期癌，這也是因為結腸鏡檢查可以早期發現CRA，并將其作為癌前病變切除。但事實上進行普通的結腸鏡檢查會漏診相當多的腺瘤，總漏診率約在20%~25%。近年來，雖然旨在提高腺瘤檢出率(adenomadetectionrate，ADR)的新內鏡技術已經發展起來，然而，使結腸鏡成為CRC高危群體的大規模篩查手段，仍存在局限性。因此，從細胞和分子生物學水平研究CRC發生規律及原因，在臨床實踐當中尋找一種理想的CRC篩查方法，顯得尤為重要。

目前臨床上CRC的早期篩查方法主要有：（1）大便隱血試驗(fecaloccultbloodtesting，FOBT)，是當前普查中使用最廣泛的一項試驗，對消化道惡性腫瘤陽性率可達95%，其敏感性為47%~87%，能使CRC患者總體死亡率下降16%，此項試驗快速簡單，而且無痛苦，但易受多種因素影響存在假陽性的可能[10]。（2）腫瘤學標志物，由于其具有高效、無創、操作方便的特點，是目前臨床上最基本的CRC篩查方式[11]，對于CRC的診斷、治療、及預后評估都有重要的參考價值[12]。目前常用的臨床血清學腫瘤標志物是：癌胚抗原(CEA)、糖類抗原CA125、CA19-9、CA72-4等[13]。然而，因為一種腫瘤細胞可表達多種腫瘤標記物，不同的腫瘤細胞又能表達相同的標志物。因此只檢測出某腫瘤指標，腫瘤篩查的敏感性、特異性都不高，臨床誤診率也很高[14]。唯有經過聯合檢測才能提高診斷陽性率。此外，目前使用的血清學腫瘤標記物對早期CRC的診斷不敏感。

近年來，腫瘤干細胞(cancerstemcell，CSC)假說備受關注[15-18]。CSC假說認為腫瘤內細胞的異質性是由于一小部分細胞亞群的存在而導致的，這些細胞表現出正常體細胞的特性[19]。體干細胞和CSC的一些屬性是相似的，例如自我更新能力、分化和產生多腫瘤子代的能力，是致瘤性和非致瘤性、建立和維持腫瘤的能力以及獲得這些特征的靈活性[20]。CSC的存在為腫瘤的早期診斷及預后評價開辟了一條新思路，同時對靶向治療藥物研發提供了思路，也對腺瘤的癌變風險預測具有一定臨床意義。CSC的起源仍有爭議，不同的來源理論包括細胞融合、水平基因轉移、細胞微環境和突變[21]。CSC都有著相同的“干性”特征，比如自我更新、分化、耐藥性[22，23]、抗放療特性[24，25]等。研究表明，CSC的自我更新調節涉及到幾條重要的信號傳導途徑：Hedgehog(HH)通路、Wnt通路、Notch通路和Bmi-1通路[26]。HH信號通路在調節成體干細胞的形態發生、穩態和修復中起著關鍵作用，該通路的突變為腫瘤發生和進展提供了途徑[27]。Wnt通路作為典型途徑，Wnt配體與細胞表面受體復合物結合，通過一系列反應導致β-catenin在細胞質中的積累。某些β-catenin能入胞核，與轉錄因子/淋巴增強子結合因子1(TCF/LEF)家族轉錄因子互相作用，促進特定基因的表達。大量證據表明Notch通路與癌癥有關，例如，T細胞白血病中檢測到Noch1的激活突變，該途徑的組成部分與實體腫瘤的進展和轉移有關[28-30]。BMI-1在CSC高度富集，并且在大多數CSC亞群中與干細胞標志物CD44及CD133共表達。研究人員從不同原代腫瘤中分離出不同表面標記物的CSC，說明CSC在細胞表面分子的表達上具有異質性，由此，我們可以借助表面標記物來識別CSC，從而早期發現腫瘤。標記分子主要為表面抗原分化簇家族(如CD24、CD44、CD133等)。CD24是低分子量、高度糖基化的唾液酸糖蛋白，由31個氨基酸構成。它錨定于細胞表面，在細胞-細胞、細胞-底物的黏附中發揮關鍵作用[31-33]。CD24首先在血液腫瘤中報道，然后發現其表達在諸如胰腺癌和胃癌的實體瘤中顯著上調。近年來，越來越多的實驗證據表明CD24在CRC中高表達并參與其增殖和轉移的整個過程，并可提示預后不良。研究發現[34]，CRA中CD24陽性表達率達90.7%，這就提示CD24的表達變化是CRC發生發展的早期事件。此外，有研究證實[35]，CD24在CRC患者的外周血中高表達。因此，CD24很可能成為CRC早期檢測、監測的新血液生物標志物。但目前對于CD24的表達應用于篩查CRA、CRC的報道并不多，有待于進一步證實。CD44家族系一種跨膜糖蛋白，也屬于細胞黏附受體，通過與透明質酸的親和力來促進細胞-基質的相互作用，進而參與了細胞粘附和細胞表面生長因子的組裝。它在細胞生長、分化和遷移等生物學過程中起作用[36]，由于其特殊的生物學功能，諸多研究將CD44分子作為分離和鑒定CSCs的表面標記物[37]。有研究指出，CD44的表達在CRC集落形成和增殖中起重要作用，CD44的敲除可以阻止集落的形成，抑制了腫瘤的發生[38]。另外有研究表明CD44在CRC轉移[39]中起了關鍵的作用。CD133為五跨膜糖蛋白，其在造血干細胞和祖細胞中首次表達。越來越多的研究表明CD133是CSC的表面標記物。近來一項Meta分析研究表明，CD133在CRC中的表達是一個很好的預后指標，CD133高表達與更差預后緊密相關[40]。另外有研究表明，由于CSC促進原發性和轉移性生長，靶向和破壞它們應該是成功治療的主要目標[41]，正確治療CSC需要完全識別涉及的CSC類型。這是迄今為止針對CSC的治療中最具挑戰性的部分。CSC的各種表面標記物是在其表面精確表達的蛋白質，包括受體和抗原，現在已成為治療研究的目標[42]。

【結論】

總之，結腸腺瘤-癌序列為CRC的早期診斷和早期治療提供了可能性，由于結腸鏡檢查在高危人群中作為篩查手段開展存在困難，而糞便隱血試驗又易受多種因素干擾，因此，血清學檢測是CRC早期篩查的理想手段。但目前臨床應用較多的血清學腫瘤標記物存在特異性差、早期不敏感等缺點，所以尋找一種更為敏感、特異性更強的標記物顯得尤為迫切。腫瘤干細胞學說是近年來研究的熱點，為CRC的早期診斷和治療提供可能，但其實用性還需進一步探索和驗證

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